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E3泛素连接酶Arkadia的结构特征、生物学功能及其在疾病发生发展中的应用

作者:美术论文
出处:www.lunrr.com
时间:2019-10-17

简介

泛素降解是真核细胞蛋白质降解的主要途径。它可以调节细胞凋亡,转录调节,细胞周期,DNA损伤修复和免疫反应。该途径是ATP依赖性的,有效的和高度选择性的。其中,E3泛素连接酶Arkadia是泛素降解过程的关键。酶。据报道,阿卡迪亚能特异性泛素化细胞内蛋白质的降解,并在纤维化,肿瘤发生,转移,气管重塑等疾病的发病机理中起重要作用。

1.泛素化概述

泛素最早于1975年发现。它是一种小分子调节蛋白,分子量仅为8.5 kDa。它由76个氨基酸组成。它在哺乳动物细胞以及细菌,酵母和高等植物中广泛表达。酵母与人之间只有三个氨基酸差异,因此具有高度表达。保守性。泛素可以单体形式存在或与目标蛋白形成复合物。

直到1982年,Ciechanover等人。更具体地描述泛素化。泛素化是指三步酶促反应过程,其中泛素分子在一系列酶的作用下特异性修饰靶蛋白。首先,E1泛素激活酶通过水解ATP获得能量,激活泛素分子,然后实现泛素分子与E1泛素激活酶的共价结合。然后,在E2泛素结合酶的帮助下,泛素分子由E1泛素组成。活化酶传递给E2结合酶。 E3泛素连接酶进一步将与E2泛素结合酶共价结合的泛素分子转移至靶蛋白,靶蛋白经过多个泛素化过程并被多个泛素分子标记。形成多聚泛素链;最终,由聚泛素链标记的靶蛋白被26S蛋白酶体降解为小分子多肽片段,同时释放出可重复使用的泛素分子。在体内,遍在蛋白转化为动态过程,就像其他转录后修饰过程一样,可以影响细胞中的多个信号传导过程。泛素化和去泛素化能否维持一定的平衡,对于维持人体的正常生理状态非常重要。含义。

2 E3泛素连接酶Arkadia的结构特征

E3泛素连接酶决定了靶蛋白底物的特异性,是泛素化过程的关键。当前,有600多种已知的E3泛素连接酶,具体取决于其结构和功能。可以分为4种类型的: HECT域E3酶,RING域E3酶,N端常规E3酶和与环相关的E3酶[。 Arkadia是一种环状E3泛素连接酶,在成年哺乳动物组织中广泛表达,其中包括睾丸,脾脏,胰腺,肺,肾,肝和心脏。 2001年,Niederl?nder等人[30]和同事首次报道了Arkadia,他们的研究发现Arkadia可以增强Nodal信号传导途径,诱导Node分子的形成在早期胚胎发生中起非常重要的作用。 Arkadia是一种由994个氨基酸的开放阅读框组成的蛋白质,编码基因为RNF111;它具有泛素结合酶的RING域和靶蛋白识别功能。结构,在N端具有多个核定位信号,C端具有特征性结构-RING指域。 RING-指结构域是指通过与锌离子螯合形成C3H2C3(RING-H2)或C3HIC4(RING-HC)的70个氨基酸(半胱氨酸和基团)中的8个氨基酸。其氨基酸序列是: Cys-X2-Cys-Xn(9-39)-Cys-Xl3-His -X23-Cys-X2-Cys-Xn(4-48)-Cys-X2-Cys( C2HC4)(X可以是任何氨基酸残基,但在特定位置有特定的氨基酸残基),Cys和His分别代表半胱氨酸和组氨酸的锌结合残基,每个无名指结构域都连接有两个锌离子

3 Arkadia在信号通路中的作用

在/Smad信号通路b3.1 Arkadia在TGF-中的作用

b(转化生长因子-bArkadia是一种细胞内蛋白,可以通过泛素化降解细胞内蛋白以增强转化生长因子)信号通路。与其他E3泛素连接酶不同,Arkadia和Smad1,Smad2,Smad4,Smad5和Smad8分子与bTGF信号通路中的抑制分子之间没有相互作用。 b与Smad6和Smad7有很强的交互作用。 Smad6在BMP信号通路中起重要作用。 Smad7分子被TGF-,激活素和节点信号通路激活。因此,b超家族的I型受体的结合抑制了Smad2和Smad3的激活,从而抑制了TGF-b的转录活性和TGF-信号传导。除Smad7分子外,bArkadia增强的TGF-Arkadia还可以通过降解P-Smad2/3分子来增强Nodal信号通路。此外,Arkadia还可以降解c-Ski/SnoN。在信号转导通路下游转录靶基因。例如,在胚胎细胞中,b去除了未激活的R-Smad复合物,从而使激活的R-Smad复合物与靶基因结合。进而促进TGF-信号通路下游基因的转录。因此,bArkadia的表达损失可以募集P-Smad2/3分子,但它不能引发TGF-通道的抑制剂,例如Smad7,C-ski和SnoN,b/Smad信号通路,主要是通过TGF-bArkadia的降解来实现的。通过泛素化调节TGF-signal.b来扩增TGF-

3.2 Arkadia在骨形态发生蛋白7/Smads信号通路中的作用

超家族的成员之一在细胞增殖和成骨细胞分化中起着非常重要的作用。其中,Smads蛋白是骨形态发生蛋白7(bonebBMPs是TGF-形态发生蛋白7,BMP-7),是/Smads信号通路下游的重要调节剂。首先,BMP-7蛋白与丝氨酸/苏氨酸激酶结合。 I型和II型受体形成多聚体复合物,然后与Smads结合(例如Smad1/5/8)信号转导Smad6和Smad7是BMP-7/Smads信号传导途径中的重要抑制剂,并且具有抑制作用信号通路的分子; b构成重要的负反馈回路; Smad7都是BMP-7/Smads信号通路;抑制分子是TGF信号通路的相对较弱的抑制剂,可以有效地阻断BMP-7。/Smads信号通路b。然而,TGF-Tsubakihara等人的Smad6研究发现BMP诱导的成骨细胞分化,在没有Arkadia的情况下,成骨细胞的分化显着减少,他们的研究表明Arkadia主要在正调控中发挥作用。通过降解Smad6介导BMP-7/Smads信号通路。

3.3 Arkadia在EGF信号通路Arkadia中的作用

信号传导途径在表皮生长因子(EGF)信号传导途径中起着重要作用。 b不仅可以调节TGF-水谷等研究,Arkadia还可以与AP2复合物的U2亚基的C末端相相互作用。结合促进u2亚基的泛素化,进而调节由表皮生长因子受体(EGFR)介导的内吞作用。因此,Arkadia可以通过调节EGFR的胞吞作用来调节EGF信号传导。通路的作用。

4 Arkadia在疾病发展中的作用

4.1 Arkadia和纤维化Arkadia

信号通路相关疾病在疾病的发展和进程中起着重要作用。 b/Smads信号通路,因此Arkadia和TGF-b能有效增强TGF-β是纤维化过程的关键因素,因此Arkadia可能参与了纤维化的发展过程。刘等。指出在bTGF-刺激后,Arkadia mRNA表达水平显着升高,并在用小干扰RNA干扰Arkadia后,b人正常肾小管上皮细胞在TGF-SMA中表达水平明显降低,a平滑肌肌动蛋白,平滑肌肌动蛋白(肾脏,因此Arkadia在肾小管上皮细胞间质转化中起着非常重要的作用;他们的另一项研究发现:在肾小管间质纤维化的大鼠模型中,Smad7 mRNA水平升高,但蛋白质水平降低他们认为Arkadia可以通过降解Smad7促进肾小管上皮细胞向基质细胞的转化; Gai等人证实Arkadia可以促进间充质上皮的转化。

4.2 Arkadia和肿瘤

4.2.1 Arkadia和消化系统肿瘤: Arkadia在消化系统肿瘤的发生中起重要作用。 Sharma等。他发现Arkadia在小鼠结肠上皮细胞中高度表达,并患有Arkadia缺陷型小鼠。结直肠癌的风险比野生型小鼠高得多。因此,Arkadia作为抑癌药可以有效抑制大肠癌的发展。同时,实现了信号通路。另外,他们认为Arkadia是抑制性的结。在20个人类肿瘤细胞中也检测到了直肠癌在SnoN分子发展和抑制TGF-中的作用。因此,Arkadia可能参与了弥漫性胃癌的发展。

4.2.2 Arkadia和肺肿瘤:的体外研究[56]发现Arkadia在肺肿瘤细胞NCI-H460中稳定表达,并能显着抑制该细胞的生长。但在体外,Arkadia不能抑制小鼠肺部肿瘤的发展。另一项研究报道,Arkadia可以加速乳腺癌和肺癌小鼠的肿瘤转移。其主要机理是阿卡迪亚可以降解c-Ski,从而促进间质转移的作用。 Briones-Orta等。研究了不同的肿瘤细胞。已经发现,在Arkadia受到干扰之后,肺中肿瘤细胞的定殖被显着抑制。他们得出的结论是: Arkadia不能调节肿瘤的生长,但可以调节肿瘤细胞的定殖和早期阶段。它在转移过程中起着举足轻重的作用。

4.3哮喘和气管重塑是气道的慢性炎性疾病。反复的炎症反应导致气管重塑。作为纤维化因子,b主要表现为上皮下纤维化,肌细胞增殖和上皮细胞。损伤,杯状细胞化生,水肿和新生血管形成。 TGF信号调节剂在气管重塑中起重要作用。 b和Arkadia充当TGF信号通路,促进气管重塑。 bLi已发现Arkadia可通过减少Smad7和noN/Ski蛋白的表达来显着增强TGF。他们的结果表明,Arkadia可能是气管重塑治疗的新切入点,但具体机制仍有待进一步研究。/P>

5个结论

信号通路的作用; b信号传导途径的转录活性,继而以增强的TGF-β扩增TGF-bArkadia,也可以通过降解Smad6分子来增强BMPs/Smad信号传导途径,还可以在调节EGF信号传导途径中发挥作用。 Arkadia在许多人类疾病的发展中起着重要作用。以上结果表明,Arkadia可能是疾病治疗的新靶标,但其在疾病发展中的特定作用仍有待进一步研究。

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