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宫腔粘连诊疗机制及其研究进展

作者:投资理财
出处:www.lunrr.com
时间:2020-02-15

宫腔粘连,IUA)是指宫腔手术对子宫内膜基底层甚至浅表基底层造成不同程度的粘连 (范宝光1)月经量减少甚至闭经、继发性不孕、习惯性流产和周期性下腹痛是IUA的主要临床表现 (一系列临床表现如腹痛、月经量减少、闭经、继发性不孕、反复流产等。[1] (弗里茨在1984年创伤后首次提出IUA。他为一名因产后出血刮宫导致继发性闭经的患者推荐了IUA。 阿什曼在1948年详细描述了IUA的病因和临床表现,因此IUA也被称为阿什曼综合征。 正常子宫腔的前后壁在生理条件下接触并闭合,子宫内膜的功能层由于生理性月经来潮而脱落,基底层保持其正常的功能形态,子宫内膜在雌激素的介导下可以修复并转化为功能层,因此IUA病不会正常发生。 一些学者的研究表明,IUA的发病率逐年上升,这与未婚女性无痛流产的增多和宫腔镜的普及直接相关。 IUA引起的不孕也被称为子宫内膜不孕,这是生殖医生逐渐关注的热点话题。 (]道尔顿YK,桑德斯纳,哈里斯LH等人。手动真空后的宫内青春期

早期妊娠失败的渴望[。弗替斯特列,2006,85 (6): 1,823)本文对IUA病的病因、发病机制、分类、诊断和治疗的研究进展作如下综述

流行病学调查

近年来,国内外文献报道IUA发病率逐年上升,[34] 国内文献报道,1991-2000年IUA人工流产后的发病率为0.4%,2001-2007年为0.6%,还报道,2007-2009年[6J无痛人工流产组中IUA的发病率为5.4% (252/4698) 据国外学者[7日报道,IUA人工流产后的发病率高达37.6%。一些学者还对人工流产后的IUA患者进行了前瞻性研究,发现[8],人工流产后IUA的发病率一次为16.3%,两次为14%,三次以上为32%,表明人工流产次数与IUA的发病率呈正相关 然而,它也直接关系到不同的国家、不同的种族和诊疗水平。

宫内粘连的病因病机

子宫内膜层分为三层,即致密层、海绵层和基底层。其表面的三分之二是致密层和海绵层,它们也被统称为功能层。性激素敏感性会随着卵巢性激素的变化而周期性下降,即月经来潮。基底层是子宫内膜的最内层,并且基底层不受卵巢性激素[91的影响 如果子宫内膜基底层发生不可逆转的损伤,很容易形成疤痕和随后的子宫内粘连。目前的研究发现,IUA的病因可分为以下几个方面

2.1。子宫腔手术

子宫腔手术是一把双刃剑。在缓解患者病情的同时,也容易引起出血、细菌上行感染、子宫穿孔、宫腔粘连等。宫腔粘连已逐年成为宫腔手术的严重并发症。 宫腔手术分为妊娠和非妊娠 一些学者的研究表明,怀孕期间子宫较软,子宫内膜显示蜕膜变化。在多次宫腔手术(如人工流产和中期妊娠引产)中,子宫内膜的抽吸和刮擦容易造成子宫内膜损伤甚至丢失。人工流产或引产后雌激素急剧下降。没有雌激素的支持,子宫内膜基底层的生长不能转化为功能层。在炎症因子的刺激下,会形成粘连带,导致子宫腔失去正常形状。 有学者指出,IUA 90%以上是孕期宫内手术造成的,其中66.7%是早孕人工流产,21.5%是晚期或产后刮宫,2.1%是剖宫产后。 怀孕已经成为IUA的一个重要诱发因素 非妊娠期间的子宫内手术包括子宫内膜息肉切除术、子宫内膜切除术、粘膜下子宫肌瘤切除术、诊断性刮宫术、宫腔镜检查等。术后宫腔粘连的发生率约为9% 此外,一些妇科医生对宫腔的不规则操作也是宫腔粘连形成的原因,如宫颈管粗糙扩张或宫腔反复吸刮,这不仅会加重子宫内膜的不可逆损伤,还会增加宫腔感染的机会,从而为术后宫颈管粘连或宫腔粘连埋下隐患。

2.2国内外没有准确的研究证明宫腔粘连的形成与生殖道炎症有关。然而,也有学者认为,生殖道慢性炎症患者可能会加重宫腔手术前宫腔粘连的发生率,在宫腔手术中容易将生殖道细菌及其他细菌带入宫腔,导致子宫内膜炎等。炎症反应可促进纤维化的形成,并增加子宫内粘连形成的可能性。

2.3其他相关因素

一些学者提出了神经反射机制的理论:在宫腔手术中,在宫颈内口和子宫峡部之间的区域,大量神经元和具有高度分化能力的感觉体会引起反射性痉挛,这不仅暴露了该区域的子宫内膜,而且降低了子宫内膜对各种内分泌激素的敏感性,即使没有明显的宫腔粘连也可能发生闭经。 子宫内膜纤维组织过度增生:国外学者已经报道,[l4’],人体有自我保护修复机制。子宫内膜损伤会反射性地引起子宫内膜纤维细胞增生和纤维蛋白原沉积。如果纤维组织增生太强,降解减少,就会出现疤痕增生和子宫内膜修复,从而形成IUA。 关于感染引起的宫腔粘连的发生率仍有争议。目前,还没有研究证明感染可以直接诱发宫腔粘连的发生,但学者们已经基本达成共识,认为感染可以促进宫腔粘连的进一步发展。 一些学者发现,一些宫腔粘连患者同时存在输卵管周围粘连、子宫内膜亚急性或慢性炎症和细菌感染,这表明炎症反应在宫腔粘连的发生中起着重要作用[7] 宫内感染子宫内膜结核、子宫内膜炎、宫腔手术后继发感染、产后感染、宫内节育器置入后继发感染等。也会在不同程度上导致粘连的形成 程九梅等人报告了345例重度宫腔粘连,其中14例确诊为子宫内膜结核引起的重度宫内节育器14例,占[8]患者总数的8.8%

发病机理:

随着IUA发病率逐年上升,国内外对IUA的研究逐步深化,不仅在病因、诊断方法、治疗方法和术后预防方面,而且在更深的分子水平上也在发病机制方面,试图为如何预防IUA的形成和如何预防TCRA手术后IUA的再形成的治疗方案提供更多的理论依据。 细胞因子,如转化生长因子(TGF)。IGF-1,(血小板衍生因子)PDGF,(白细胞介素-18)白细胞介素。18、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)等[l 51,它们单独或相互作用参与子宫内膜组织损伤的修复,这可能导致成纤维细胞过度增殖和细胞外基质沉积增加,最终导致子宫内膜纤维化和IUA的形成。

基质金属蛋白酶9(MMP-9):是基质金属蛋白酶家族的一种,是依赖于锌离子的蛋白水解酶,主要生理作用是降解细胞外基质(ECM)参与胚胎发育等。在很多病理过程中发挥重要作用,如肿瘤细胞的转移、炎症反应、创伤修复等。MMP-9是1种糖蛋白,主要由中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等多种细胞分泌。除了储存在巨噬细胞和中性粒细胞中,MMP-9不在其他细胞中存在,正常情况下当有特殊的信号刺激时,MMP-9F分泌增加病立即侵润到ECM中已达到降解的目的。MMP一9的蛋白由6部分组成包括:信号肽序列、前导肽序列(当中的半胱氨酸巯基掩盖锌离子结合位点,使MMP一9处于无活性状态)、催化域、锌离子结合位点、纤维粘连蛋白样功能域(可结合明胶)和V型胶原样功能域(提供多种低聚糖结合位点)。与其它MMPs家族成员相比,V型胶原样功能域是MMP一9所特有,它能水解弹性蛋白、多种类型的胶原蛋白、明胶、纤连蛋白等。生理条件下MMP一9的功能受到严格的控制,当其以酶原的形式从胞内分泌到胞外后,经一系列酶解过程而激活旧’。国内研究22l手艮道宫腔粘连内膜上皮的MMP.9表达强度明显低于非宫腔粘连患者,提示宫腔粘连患者子宫内膜可能在生物学行为上与非宫腔粘连者有明显差异。 基质金属蛋白酶9是调节蛋白水解活性的关键酶。它能降解底物,包括明胶、弹性蛋白、型胶原、型胶原和结合蛋白。基质金属蛋白酶9在IUA患者子宫内膜腺上皮中的低表达可降低蛋白水解活性,破坏纤维蛋白溶解和合成的平衡,并导致细胞外基质沉积。 细胞外基质在子宫内膜中大量积累,子宫内膜逐渐被结缔组织取代,最终导致子宫内膜纤维化并参与IUA的形成

报告161转化生长因子-1(TGF)。d)存在于许多细胞中,其主要功能是促进纤维形成。 在病理条件下,TGF。能刺激细胞外基质的合成,诱导金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)的合成,金属蛋白酶组织抑制剂是主要抑制基质金属蛋白酶(基质金属蛋白酶-9)表达和活性的因子 TGF。PL促进子宫内膜再生,增加病理条件下成纤维细胞的活性。它不仅能提高TIMP的活性,还能通过各种渠道和信号传输降低基质金属蛋白酶-9的产量和活性。由于它们的共同作用,可以减少细胞外基质的降解,细胞外基质在子宫内膜中大量积累,子宫内膜逐渐被结缔组织取代,最终导致子宫内膜纤维化并参与IUA的形成 程九梅等人。 “据报道,子宫内粘连患者子宫内膜腺上皮细胞中TGF-B的表达明显高于无子宫内粘连患者。推动IUA形成和子宫内膜纤维化的机制可能与子宫内膜腺上皮细胞中TGF-D1的过度表达有关。TGF-131刺激血管生成和上皮形成,刺激成纤维细胞增殖和分化,促进肉芽组织形成' 81,增加细胞外基质合成,抑制胶原酶产生,并促进TIMP合成19]

4。宫腔粘连的临床表现

宫腔粘连患者的临床表现主要是生殖功能障碍,如月经异常、周期性腹痛和继发性不孕,这与粘连的部位、范围和深度密切相关[11] IUA内粘连程度、粘连部位与临床表现之间没有正相关关系 如果子宫腔完全粘连,闭经可能会发生很长时间,用雌激素和黄体酮治疗不会引起撤退性出血。 宫腔部分粘连和子宫内膜部分破坏的特征是月经量减少,但大多数患者月经周期正常。 大多数宫颈管粘连发生在宫颈口。子宫内膜有周期性变化。由组织脱落形成的月经血不能排出并留在子宫腔或流回输卵管和腹腔,导致周期性腹痛[12] 研究表明,90%的[13]宫腔粘连患者抱怨继发不孕 宫腔粘连后,子宫内膜受损,子宫体积缩小,影响胚胎的正常植入。继发性不孕容易发生,即使在怀孕期间,反复流产和早产也容易发生。 即使妊娠已满,也经常伴有严重的产科并发症,如胎盘植入、胎盘残留、产后出血等。 据报道,宫内粘连患者的妊娠早产率可达50%,[13] 据统计,约50%的宫腔粘连患者有继发性不孕或习惯性流产史。 如果宫腔粘连导致宫腔内无积血,通常无异常迹象。 然而,如果子宫腔内有便血,子宫会变大、变圆、变软,有时还伴有宫颈提拉疼痛。

4临床分类

根据病因,IUA可分为两种类型,即创伤性粘连和炎性粘连。根据组织学分类,可分为膜粘连、肌肉粘连和结缔组织粘连。 膜粘连:粘合带轻微,大多细长,与周围子宫内膜非常相似,在宫腔镜检查时可以分离。肌肉粘连部分:呈红色、粗糙和肉芽状,可通过手术分离。结缔组织粘连:粘连有坚韧的带,白色表面没有子宫内膜覆盖,苍白的分离部分没有出血,手术中分离困难

子宫内粘连的分类和诊断的准确分类

IUA不仅对术后预防具有决定性作用,而且对术前和术中治疗也至关重要 国内外没有统一的IUA分类标准。目前,

MARCH分类常用于[14],依次为轻、中、重 轻度粘连:占宫腔总量的1/4,粘连区细小,眼底及两侧输卵管开口可见或轻微病变。 中度粘连:宫腔积3/4,粘连区致密厚韧,无正常子宫内膜,宫腔白色,宫腔上段及双侧输卵管开口闭合。

欧洲妇科内窥镜学会(ESGE) [15分:一级:双侧子宫角和输卵管开口正常,宫腔粘连为纤维膜 二级:宫腔内纤维素粘连致密,可见双子宫角和输卵管开口 三级:紧密的纤维胶带导致子宫腔和一个子宫角部分闭合 度:部分子宫腔和双子宫角闭合 Va度:宫腔狭窄,甚至由密集粘合带瘢痕化引起的极度变形;Vb程度:子宫腔完全消失闭锁 美国战地服务团根据患者的月经、宫腔镜检查结果和生育能力对IUA评分,目前临床上很少使用。

9 outlook

目前,宫腔粘连主要集中在宫腔镜手术后的疗效观察和如何防止术后再粘连的研究上。宫腔粘连分离的治疗效果和生殖预后与粘连的类型和范围以及子宫内膜损伤程度密切相关。 严重粘连的病例由于子宫内膜损伤较大,术后往往容易复发粘连。 TCRA术后严重宫腔粘连的高复发率和生育问题仍然是临床急需解决的难题。 伯曼等人认为术前粘连的严重程度和子宫腔的整体情况在很大程度上决定了手术后生育能力的恢复[71] 子宫内膜的再生能力可能与个体基因有关。 中南大学自主研发的宫腔粘连治疗装置可以完全分离子宫的前壁和后壁。动物实验证明它具有良好的生物相容性和细胞相容性[72]。一旦临床应用,它可以解决粘连复发的问题。 随着成体干细胞研究的不断发展,成体干细胞治疗可能解决TCRA手术后子宫内膜缺损修复的问题,为子宫内粘连提供新的研究机制和治疗靶点。

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