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“生育二孩”高龄产妇的遗传研究

作者:行政管理
出处:www.lunrr.com
时间:2019-10-23

随着国家“二胎”政策的实施,需要生育的老年妇女人数在增加,老年妇女的生育问题已成为生殖医学的热点。在为老年妇女进行生育咨询时,不仅要强调三种增加的风险(不育率增加,流产率增加和畸形增加),而且还要加强三种测试,孕前检查,植入前基因检查。和产前检查。随着分子生物学的发展,越来越多的技术可以帮助解决老年妇女的生育问题。利用多种遗传学检测技术(包括细胞遗传学,亚细胞遗传学,生化遗传学,免疫遗传学,分子遗传学等),结合医学成像和计算机数据分析,为怀孕夫妇进行孕前遗传咨询提供基础咨询; PGD/PGS以及需要IVF/ICSI的夫妇的产前筛查和产前诊断;使用现代医学方法直接检测胚胎和胎儿,或通过检查母亲来预测胎儿的生长,诊断胎儿缺陷和先天性畸形并提出医学建议,可以有效降低出生缺陷的风险。本文讨论了如何针对老年妇女所面临的问题进行遗传咨询。

1老年妇女在生育方面面临的问题

1.1老年妇女不育率升高

年龄较大的孕妇(> 35岁)不孕率增加的主要原因是:卵子老化,卵母细胞质量变化,卵巢储备功能降低,胚胎着床率降低,染色体分离不正确以及染色体异常风险增加。在辅助生殖技术,IVF/ICSI技术的应用中,女性年龄是IVF成功的重要因素。国内外文献报道,年龄成功率小于34岁可以达到50%,超过35岁的成功率约为30%, 40岁的成功率约为10%。随着人工授精技术的应用,妊娠率随着年龄的增长而降低。国内外的各种研究表明,年龄在30岁的女性的前三个周期的平均怀孕率为10%,而35岁以上的女性的前三个周期的平均怀孕率为6%。并且40岁女性的临床妊娠率显着降低。可以看出,年龄与妊娠率负相关。

1.2老年妇女流产率增加

据统计,流产占分娩夫妇的15%,老年孕妇的流产率为30%-40%。在老年孕妇的流产率中,只有一条染色体异常占50%-80%。年龄大可能导致致命的染色体异常增加,这必然导致染色体异常的胚胎流产。第一个是多倍体(三倍体,四倍体),通常在怀孕初期引起流产。第二个是单倍型,通常会导致流产,但X倍型部分除外(45,X综合征)。例如,很难诞生21个单倍型;第三个是三体性的,除了几个三体性(21、18等)。 )大多数三体性疾病,例如16三体性疾病,都会导致流产。此外,多核症,严重的染色体结构异常,严重的染色体微缺失,微复制和其他严重的染色体异常可能导致流产。

1.3年长妇女畸形婴儿的增加

老年妇女出生的另一个问题是畸形儿童的出生率增加。鸡蛋年龄越大,卵细胞发生变化的可能性就越大。人体越多,包括卵巢所携带的各种有害物质,在细胞分裂过程中发生染色体突变的机会就越多,并且染色体不分离。表现为儿童的染色体重复疾病,如21三体综合症,18三体综合症,13三体综合症,特纳综合症,克林费尔特氏综合症,5p综合症(猫叫综合症)和病态染色体微缺失儿童其他先天性畸形。

2种老年妇女生育措施

2.1高级妇女加强孕前检查

遗传咨询的目的是通过询问妊娠史,对有不良妊娠史的夫妇和儿童进行遗传检查,并根据年龄和总体情况选择协助妊娠的方式。在遗传咨询过程中,主要涉及以下问题:1反复流产,患有遗传病的儿童,需要评估再次妊娠的风险; 2父母怀疑遗传病,需要诊断。遗传病复发风险的估计:染色体病和多基因遗传病在人口发病率方面有经验风险,而单基因遗传病则是基于家族谱系的遗传分析,估计疾病风险并预测其后代的风险。遗传咨询应提供有关产前诊断方法的信息:基于后代繁殖的可能风险,建议采取适当的产前诊断方法,并考虑到孕妇和胎儿的诊断方法的风险。目前,临床上用于标本采集的方法包括绒毛膜穿刺,羊膜穿刺术,脐静脉穿刺等。根据产前诊断结果,产前诊断方法包括超声诊断,生化免疫,细胞遗传学诊断,分子遗传学诊断等。生育咨询。

2.2高级妇女加强植入前基因检查

随着女性年龄的增长,胚胎染色体非整倍性的可能性增加,导致流产和生育异常率增加。使用分子生物学检测技术,对老年妇女进行植入前基因筛查(PGS)或诊断(PGD),并选择健康的胚胎移植以达到正常后代的目的。 PGD与PGS应用技术相同,主要区别在于目标人群不同。 PGD是已知具有遗传因素的人群,通过基因筛选来阻止相关遗传疾病的传播,例如各种染色体疾病和某些单基因遗传疾病(如血友病,地中海贫血等)。 PGS针对广泛的目标人群。通常,父母没有遗传或染色体异常,但是年龄较大,不育,复发性染色体异常或无法解释的复发性流产和反复的植物衰竭。目前,PGS筛查的内容并不针对特定的致病遗传因素,通常针对染色体非整倍性进行筛查,其目的是提高辅助生殖的成功率,并在高危人群中进行单基因疾病和遗传携带者将来的团体。筛选是PGS的发展方向。

3名老年妇女加强产前检查

3.1产前筛查

年长的妇女是产前诊断的直接指征,但年长的夫妇通常具有来之不易的怀孕的产前诊断,因此可以建议她们选择胎儿无创性产前DNA(NIPT)测试。非侵入性DNA测试是对孕妇外周血中胎儿游离DNA片段的高通量测序,以检测胎儿染色体非整倍体基因。该技术对21三体性和18三体性的检测率和准确性显着高于孕妇。老年人口是NIPT的最大受益者。

3.2细胞学染色体检查

随着女性年龄的增加,胚胎中染色体非整倍体的几率增加。产前细胞学染色体检查是尽早发现异常儿童的有效措施之一。其分析方法简便,结果直观可靠。它是我国应用最广泛的产前诊断方法。传统的羊膜穿刺术通常在妊娠16-23周进行。许多中心研究证实,羊膜穿刺术在细胞遗传学诊断中是安全、准确的,用于细胞染色体分析的仪器、试剂和耗材成本相对较低。在细胞遗传学诊断中也存在一些缺陷和局限性。首先,标本需要在特定的时间采集,通常是在妊娠18-22周(羊水充足,细胞活性好),同时需要样本量大,检测周期长,需要双平行法进行培养和分析。通常2-3周完成分析;其次,检测范围有限,一般只检测到~10mb的> 5;结构异常,不能明确诊断为<;5mb结构异常和一些附加标记染色体的起源。此外,核型分析的诊断水平与染色体制备的质量密切相关。与外周血相比,羊水细胞的条带分辨率较低,这使得微结构异常的检测更加困难。产前诊断研究表明,10%至16%被认为“正常”的核型仍有少量的缺失和重复。最后指出羊水细胞培养有一定的失败率。

3.3鱼类技术试验

荧光原位杂交是将染色体条带技术与原位杂交技术相结合的技术,并利用DNA分子链中碱基对匹配的原理在特定条件下与目标DNA杂交。在显微镜下对要测试的DNA进行定性和局部分析。它可以用于中期或间期细胞的分子细胞遗传学研究。产前诊断中的染色体异常通常发生在21、18、13,X和Y染色体上。FISH技术通过探针标记常见的5条染色体,并用于简单衰老因子和唐氏综合症筛查的产前诊断。检查高危孕妇,以快速进行产前诊断。 FISH技术在产前诊断中的主要问题是诊断范围有限。目前,要诊断的染色体类型有限,包括13、18、21,X和Y。其他异常染色体数和结构异常无法诊断。而且,由于标记探针位置的限制,上述五个染色体中的一些的诊断也是FISH诊断的盲点。用FISH技术标记的18号染色体是一个着丝粒位点,因此无法诊断18号染色体长臂的部分三体性。而且,FISH测试非常昂贵,并且随着分子生物学技术的发展,FISH的应用在产前诊断中将逐渐被取代。

3.4其他亚细胞和分子分析

3.4.1微阵列比较基因组杂交(aCGH)阵列CGH与CGH的相似之处在于,它使用芯片上的基因组DNA克隆(而不是细胞中期染色体)将其制备成阵列CGH芯片,并且阵列CGH并入了CGH 。 FISH具有高通量和高分辨率的优势,一项测试等同于同时进行基因组数以万计的独立FISH。阵列CGH分析所需的样本量较小,并且不需要细胞培养。样品DNA的直接提取可用于实验,大大减少了实验时间。

3.4.2单核苷酸多态性微阵列(aSNP)单核苷酸多态性(SNP)是由基因组核苷酸水平上的变化所引起的DNA序列多态性,包括单个碱基的转化,单个碱基的改变和缺失以及插入。 SNP是人类基因组变化的最重要形式,某些SNP直接影响蛋白质的结构,表达和遗传稳定性。 SNP阵列芯片通过特殊方法将大量的SNP位点序列固定在硅芯片上,获得高密度的SNP微阵列,然后与样品杂交,并通过激光扫描和软件分析获得结果。 ACGH和aSNP的观点相同:它们都是通过高通量检测基因组中拷贝数的变化,并且可以检测异常的染色体数和结构异常,以及染色体的微缺失和重复。缺点是无法诊断染色体平衡的易位,倒置等。此外,由于灵敏度高,容易引起过度诊断。

3.4.3基因测序技术Illumina/Solexa基因组分析仪(第二代测序)是一种高通量和更快的测序技术,在生物学研究中被广泛使用。基本原理是在合成时进行排序。在诸如愤怒之类的测序方法的基础上,通过技术创新,四种不同的dNTP用不同颜色的荧光标记。当DNA聚合酶合成互补链时,每个dNTP将释放不同的荧光。根据捕获的荧光信号,它将由特定的计算机软件进行处理。获得了待测DNA的序列信息。基因测序技术提高了检测分辨率,并且发现了大量的CNV小片段(<1MB)。这些CNV与疾病之间的关系仍然难以解释。某些CNV是良性的,没有病理意义。因此,分子诊断实验室建立自己的实验平台和评价方法,包括是否是新的CNV,是否在正常人群中报告,CNV的长度和大小,是否在国家报告等,非常重要。文献数据库,它是否是从父母那里继承的,等等。所发现的CNV的解释已成为实验室诊断人员和顾问的最大挑战。仅从实验数据得出的结论没有精确的规则可循,因此有必要进行主观和正确的评估。

一般而言,第二代测序增加了时间和流量,实现了快速的产前诊断;提高诊断的准确性,可以实现染色体微结构异常的诊断和各种出生缺陷的分子产前诊断,多种技术平台的结合可以提高产前诊断水平。

对于老年妇女的生殖,遗传咨询和指导应贯穿于生殖的全过程,并结合上述产前诊断方法为老年妇女的生殖风险评估提供科学的指导。

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