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关于离体子宫张力测定在药物生殖毒性研究中的应用

作者:文学论文
出处:www.lunrr.com
时间:2019-10-19

前言

孤立的子宫平滑肌是一种生物活性组织。通过人工模拟的生理环境来测量药物对子宫平滑肌松弛和收缩的作用。同时,计算机生物信号采集和处理系统用于量化子宫平滑肌收缩的复杂信号。子宫平滑肌收缩图和测量数据为实验提供了更客观,准确的定量分析方法。无论是对怀孕的动物还是非怀孕的动物,经典子宫药理学的经典方法是摄取子宫平滑肌碎片,并在体外添加不同浓度的药物以确定给药前后子宫平滑肌张力的变化。对受体的亲和力决定了药物是激动剂还是拮抗剂,并可以分析药物与受体之间的构效关系,从而反映了药物在器官水平上的作用。但是,在胚胎-胎儿发育毒性试验中,体外给药方法不能模拟受试物质对体内妊娠子宫的作用,因此我们建立了动物体内给药模型和子宫平滑肌张力的检测方法。体外。该方法尚未在文献中报道。在这项研究中,根据《药物生殖毒性研究技术指导原则》,动物在GD6-15中接受了不同剂量的测试物质。在体内施用妊娠的动物模型。 GD20被用于选择怀孕动物的子宫平滑肌,并且检测到刺激的松弛和收缩的变化是同步的。分析药物对母亲的毒性作用。

1材料与方法

1.1动物

SPF级健康SD大鼠,体重180-200 g,体重200-220 g,购自上海希普尔-毕凯实验动物有限公司,生产许可证SCXK(Shanghai)2008-0016,使用许可证SYXK(Shanghai)2008 -0027,在上海计划生育科学研究所(中国生育调节药物毒理学测试中心)SPF动物房饲养,保持室温2026°C,相对湿度4070%,可以随意饮食。

1.2药品催产素注射液(上海沃丰药业有限公司,10 U/mL,实验前稀释至2 U/mL);硫酸镁溶液(制备0.96 mol/L); De-Jalon溶液:NaCl 9 g,KCl 0.42 g,NaHCO3 0.5 g,CaCl 2 0.06 g,葡萄糖0.5 g,蒸馏水1000 mL。

1.3仪器RM-6240BD多通道生理信号采集与处理系统; JZJ01H肌肉张力传感器隔离的肠管和热板恒温器(均购自成都仪器厂)。

1.4模型准备根据当天雌雄2: 1,笼中16: 00,第二天8: 00后阴道涂片检查,发现精子或阴塞确定为第0天。怀孕,随机,怀孕615天后,给予不同浓度的测试物质。在怀孕的第20天,用3%的戊巴比妥钠麻醉怀孕的大鼠,并通过剖腹手术切除子宫。迅速除去胎儿和胎盘组织,取出子宫平滑肌并修整至约3×10mm的大小。

1.5子宫平滑肌张力的测定

打开多通道生理信号采集处理系统,调节水浴温度至35℃,连续通入混合氧(每秒1-2个气泡)。上述方法制备的子宫平滑肌条一端固定在离体器官恒温水浴装置的浴缸底部,另一端与记录装置连接。将肌肉浸泡在装有6毫升新鲜德贾隆溶液的浴缸中,给子宫肌1克负荷并保持;波形稳定15分钟后,记录正常波形约5分钟;加入21毫升催产素注射液。放入浴缸,记录波形约5分钟;清洗浴缸2-3次,加入营养液6ml,使波形稳定2分钟。加入50ml硫酸镁溶液,记录波形约5分钟,保存文件,分析波形。

1.6统计处理

用rm-6240bd生物功能实验系统记录子宫平滑肌的收缩活动,测量子宫平滑肌的收缩幅度、频率和张力(振幅x频率)。实验数据用平均值(+标准差)(x(+s)表示。实验数据用spss 11.5统计分析软件进行处理。组间比较采用单因素方差分析,p<;0.05为差异。

2个结果

2.1确定催产素和硫酸镁溶液的最佳刺激剂量。催产素用量为0-0.01u/ml时,离体子宫收缩随剂量的增加而增加。当剂量超过0.01u/ml时,随着剂量的增加,张力持续增加,最后引起强直收缩。催产素浓度为0.007u/ml时,子宫平滑肌有节律性收缩。

硫酸镁0-0.01mol/ml时,对离体子宫的抑制作用随剂量的增加而增强。当剂量超过0.01mol/ml时,对离体子宫收缩有明显的抑制作用,表明子宫收缩模式没有波动。硫酸镁浓度为0.008mol/ml时,可抑制子宫平滑肌的生长。

2.2催产素和硫酸镁对妊娠期子宫平滑肌波幅、频率和张力的影响

在添加任何刺激前,随着受试物剂量的增加,子宫平滑肌的振幅、频率和张力逐渐增加,但各剂量组与溶剂对照组无显著性差异(p>0.05)。添加催产素后,各剂量组子宫平滑肌的频率和张力均增加。电位、波幅、频率、张力与溶剂对照组比较无显著性差异(p>0.05)。加入硫酸镁后,各剂量组子宫平滑肌波幅、频率和张力均呈下降趋势,但与溶剂对照组比较无显著性差异(p>0.05)。

3讨论

离体子宫是药理实验中常用的标本。据报道,在怀孕或未怀孕的大鼠中使用子宫平滑肌来研究各种药物的作用。主要是在体外给予不同浓度的药物并测量离体子宫。对不同浓度药物的反应。子宫平滑肌的这种异常收缩或松弛通常在药物筛选阶段进行,以检查药物的药效或药理作用。该药物的非临床生殖毒性安全性评估使用体内给药的动物模型。在怀孕期间服用不同剂量的药物后,它可能在不同程度上影响子宫的收缩或松弛,从而影响怀孕的结果。服药后研究妊娠子宫的收缩非常重要。因此,根据药物的特性,我们在评估生殖毒性时增加了对子宫平滑肌的检测。但是,在生殖毒性研究中,评估子宫平滑肌的异常收缩或松弛可能会产生不良后果,几乎没有报道。在药理学研究的基础上,本研究调查了在添加催产素和硫酸镁后不同剂量组的怀孕动物离体子宫平滑肌张力的变化。

催产素的结构与垂体后叶产生的天然催产素的结构相同。它可以直接刺激子宫平滑肌并刺激其节律性收缩,这是子宫平滑肌的刺激剂。这项研究利用子宫平滑肌的特征,并使用催产素注射刺激离体子宫收缩。预测试后,选择0.007 U/mL作为统一的测试标准剂量可以使妊娠子宫平滑肌有较好的节律性收缩。硫酸镁中的镁离子可直接作用于子宫肌细胞,可拮抗钙离子对子宫肌收缩的作用,抑制子宫收缩,是子宫平滑肌的抑制剂。在该实验室的条件下,当硫酸镁的最终浓度为0.008 mol/mL时,可以很好地抑制妊娠期离体子宫平滑肌的收缩。

本研究的方法是在胚胎-胎儿发育毒性试验中检测子宫平滑肌张力。在该实验中,测试物质对雌性大鼠的毒性主要表现为中高剂量组母亲体重的缓慢增长和高剂量引起的子宫外体重增加。降低的胚胎-胎儿发育毒性表明高剂量活产率降低,吸收率提高。实验结果表明,子宫平滑肌对催产素和硫酸镁的刺激呈现出增加的剂量反应趋势。考虑到测试对象含有红花,红花具有促进血液循环和去除子宫并增加子宫张力和兴奋性的药理作用。因此,可以认为,该指标的检测的增加可以更好地反映被测物质的生殖毒性,并且可以更全面地评估被测物质的特性。

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