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CARMA蛋白家族与疾病关系的研究进展分析

作者:影视论文
出处:www.lunrr.com
时间:2019-10-19

CARMA蛋白家族的生物学功能主要是通过与BCL10和MALT1结合形成CARMA-BCL10-MALT1复合体,从而激活转录因子NF-κB家族,从而参与人类各种疾病的发生和发展。肿瘤,炎症和免疫力。相关疾病等。最近的研究发现,CARMA蛋白家族在NF-κB活化后在许多疾病的发生和发展中起着重要作用。以下是CARMA蛋白家族成员与相关疾病之间关系的综述。

1 CARMA蛋白家族的结构和功能

包含胱天蛋白酶募集结构域的膜相关鸟苷酸激酶蛋白(CARMA)是膜相关鸟苷酸激酶(MAGUK)家族的成员。 MAGUK激酶蛋白家族是一类支架蛋白,可在特定的细胞膜区域组装多分子蛋白复合物,并且此类蛋白分子在信号级联传导中起重要作用。 CARMA蛋白家族具有三个成员,即CARMA1,CARMA2和CARMA3,它们高度同源且保守。 CARMA多肽链的氨基末端包含一个半胱氨酸蛋白酶募集结构域(CARD)和一个卷曲螺旋结构域(CC)。 CARMA羧基末端包含一个MAGUK区,该区又包含一个PDZ域,一个SH3域和一个GUK域。此外,CC区域和MAGUK区域之间有一个连接区域。 CARMA蛋白家族广泛分布于各种组织和细胞中。 CARMA1主要在淋巴样组织中表达,包括脾脏,胸腺和外周血。 CARMA2主要在皮肤和粘膜中表达,其中皮肤是其他组织器官的5倍; CARMA3广泛分布以分布各种器官组织,例如心脏,肾脏和肝脏。

近年来,许多研究发现CARMA蛋白家族的生物学功能主要取决于NF-κB家族。最初将CARMA蛋白家族鉴定为BCL10相关蛋白。通过将同源抗原的相应CARD区与BCL10结合,该家族的所有三个成员都可以共同诱导NF-κB转录活性的激活。 CARMA蛋白通过CARD区域与两个下游信号分子BCL10和MALT1结合,形成CARMA BCL10-MALT1复合物,然后募集下游IKK复合物并激活NF-κB。

2. CARMA1与疾病的关系

许多研究发现CARMA1通过NF-κB信号转导参与多种淋巴瘤的发生和发展。通过比较原发性胃B细胞淋巴瘤,胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤和慢性胃炎患者胃组织中CARMA1的表达水平,相关学者发现CARMA1在原发性胃B细胞淋巴瘤中的表达明显增加。推测CARMA1的过表达可能与原发性胃B细胞淋巴瘤的进展有关。还发现原发性中枢系统淋巴瘤含有频繁发生的CARA1基因突变,表明CARA1的致癌性突变可能导致NF-κB持续活化并参与中枢系统淋巴瘤的发生。一些研究发现,CARMA1的获得性功能突变主要集中在CARD区域和C C区域之间的一个区域(称为LATCH区域),该区域与CARD区域相互作用并促进CARMA1的自我抑制。该区域或CARD区域的突变可破坏这种自我抑制,促进与BCL10的结合并诱导BCL10的泛素化,从而促进NF-κB依赖性淋巴瘤的发生。

CARMA1对NF-κB活化的作用不仅与淋巴瘤有关,而且与其他免疫相关疾病有关。 Medoff等。发现在删除CARMA1的小鼠中未观察到支气管哮喘,气道高反应性和嗜酸性粒细胞增加。气道和肺中的T细胞聚集和活化显着降低,并且观察到细胞因子如白介素4,白介素5,白介素13和免疫。球蛋白E(IgE)的水平下降。这些结果表明,CARMA1通过促进T细胞中NF-κB的活化在支气管哮喘气道变性变应性炎症的发病机理中起重要作用。一些研究表明,即使在患有慢性哮喘的患者中,降低CARMA1的水平或活性也可能在哮喘的治疗中起作用。还发现CARMA1与关节炎有关。 CARMA-1 SiRNA可以缓解胶原蛋白诱发的关节炎小鼠的炎症。 CARMA-1 SiRNA可以防止CARMA-1/BCL10的组装和随后NF-κB的激活。它可以降低促炎因子IL-1beta,IL-6和IL-17以及血清的水平抗CII抗体和Th17细胞。这些结果表明,CARMA1可能通过组装CARMA1/BCL10复合物并增加Th17细胞反应而参与胶原蛋白诱导的关节的发病机制。

3 CARMA2与疾病

carma2主要在皮肤和粘膜中表达。目前,carma2与疾病的关系主要集中在皮肤疾病上。研究最多的是CARMA2与银屑病的关系。利用基因捕获和dna测序从银屑病患者中分离到一个carma2突变株。与野生型carma2相比,突变的carma2导致角质形成细胞中nf-κb的活化和银屑病相关基因的表达上调。突变体carma2也通过激活nf-κb和招募炎性细胞浸润来增加炎症反应。这表明carma2参与了皮肤炎症的过程,而carma2突变参与了银屑病的发病机制。研究还发现常染色体显性遗传的发红色糠疹和家族性银屑病具有等位基因,其发病机制也与carma2突变有关。秦等人。对汉族人群中的carma2突变进行分析,发现carma2突变与汉族银屑病有关,提示突变的carma2可能在脓疱性银屑病的发病机制中起重要作用。

4 CARMA3与疾病的关系

carma3主要参与g蛋白偶联受体(gpcr)和生长因子受体(egfr)诱导的nf-κb活化。gpcp或egfr介导的carma3中nf-κb的异常激活可导致多种肿瘤、炎症和动脉粥样硬化的发生和发展。

CARMA3参与生物学活动,例如肿瘤增殖,存活,侵袭和转移。 Li等人发现,CARMA3表达在非小细胞肺癌样本中显着升高,并且与肿瘤TNM分期和患者生存率相关。抑制CARMA3抑制肿瘤细胞的增殖和浸润,并阻止了细胞周期。 Miao等人还证实CARMA3在结肠癌中过表达,并且可以通过NF-κB上调细胞周期蛋白D1,从而促进细胞周期进程并加速癌细胞的生长。在乳腺癌,膀胱癌和胰腺癌中,还存在CARMA3的过表达以及CARMA3通过NF-κB信号通路对肿瘤生长和浸润的抑制。 CARMA3在神经胶质瘤中也过表达,与肿瘤分级有关,并参与基质金属蛋白酶9(MMP9)对肿瘤侵袭的调节。 CARMA3也与胃癌有关。 Crone等。发现microRNA-146a通过作用于CARMA3抑制胃癌中GPCR诱导的NF-κB活化,从而减少促肿瘤细胞因子和生长因子的分泌。

在炎症方面,溶血磷脂酸(LPA)刺激诱导的NF-κB活化促进气道上皮细胞(AEC)分泌胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)和趋化因子CCL20,并发生气道过敏性炎症。抑制CARMA3活性可降低LFA诱导的NF-κB激活以及TSLP和CCL20的产生,表明CARMA3介导NF-κB激活并参与气道炎症。研究发现,降低正常人AEC中CARMA3的水平可减少变应原诱导的哮喘促进介质,而在气道变应性气道炎症的小鼠模型中,CARMA3缺陷型AEC会分泌促炎性细胞因子,而肺中的树突状细胞大脑还遭受受损的成熟,导致抗原呈递障碍,这表明CARMA3参与了气道炎症的调节,并在先天性和适应性免疫之间起着重要的信号连接作用。此外,相关学者发现,血小板活化因子诱导的肠上皮细胞炎症也涉及CARMA3-BCL10-MALT1的相互作用。 CARMA3-BCL10-MALT1信号传导体还参与凝血酶依赖性NF-κB活化和单核细胞与内皮细胞粘附的调节,这在凝血酶的致动脉粥样硬化作用中起重要作用。 McAllister-Lucas等人发现,CARMA3-BCL10-MALT1依赖性的NF-κB活化可调节非免疫细胞中血管紧张素II诱导的炎症信号传导,并在随后的实验中证明了CBM依赖性信号传导可促进血管紧张素II诱导血管炎症和动脉粥样硬化。

5总结

CARMA蛋白家族涉及广泛的组织,并且通过结合CARMA-BCL10-MALT1复合物发挥其生物学功能而主要参与NF-κB的活化,并广泛参与各种疾病的发生(例如肿瘤,炎症,免疫疾病等)。开发过程。尽管当前的研究发现CARMA蛋白家族的成员通过激活NF-κB参与许多人类疾病,但是许多有关疾病关系的研究仅限于动物模型,以及CARMA蛋白家族和人类疾病的具体作用机制需要进一步研究。

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