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microRNA对周围神经再生的调节

作者:政治教育
出处:www.lunrr.com
时间:2019-10-26

MicroRNA(microRNA)是高度保守的单链RNA,长度约为21-25 nt,广泛分布于病毒和高等生物中。超过60%的哺乳动物基因受microRNA调控,microRNA在细胞的凋亡,增殖,迁移,分化,发育和代谢以及许多其他生理和病理过程中起关键作用。周围神经是连接神经中枢和周围目标器官的桥梁。周围神经损伤将给患者带来严重的功能和精神负担,并给患者的亲属和社会带来严重的经济负担,家庭负担和社会负担。 MicroRNA在修复周围神经损伤中起着重要的调节作用。在这篇综述中,我们讨论了其生物合成,作用机理,microRNA对周围神经再生的影响以及microRNA的潜在临床应用。

1. microRNA的合成及其机理

miRNA的生物合成始于细胞核。内源性miRNA在RNA聚合酶II/III的作用下转录形成初级转录本,初级miRNA转录本由Drosha-DGCR8复合物加工形成包含发夹结构的前miRNA。 premiRNA在核转运蛋白Exportin 5的作用下与Ran-GTP和Exportin 5形成异源三聚体,并转移至细胞质并释放。在细胞质内,pre-miRNA被Dicer酶切割成成熟的miRNA。在动物中,成熟的miRNA通过其5末端种子区序列与靶基因3末端的非翻译区序列互补。通过与靶基因的不完全结合,miRNA在转录后负调控靶基因的表达,从而产生靶基因。基因的稳定性降低或翻译抑制,并且靶蛋白的表达通过抑制靶基因的翻译来调节。同时,miRNA还通过RNA诱导的沉默复合物与活性染色质结合,介导组蛋白修饰和DNA甲基化,并在转录水平上调节靶基因的表达。

2. miRNA在神经系统中的作用

MicroRNA在细胞分化和生物生长发育中起重要作用,并且还是许多疾病的关键调节因子。近年来,越来越多的研究表明,microRNA对于神经系统的发育和再生至关重要。 MicroRNA通过调节许多神经相关基因的表达来影响神经系统的发育和维持正常的生理功能。如果Dicerase是产生microRNA的关键酶,在斑马鱼中被淘汰,它将导致组织学异常,神经系统畸形和胚胎死亡率增加。哺乳动物中双切酶的缺失也可以严重影响神经系统的胚胎发育。大鼠小脑皮层Purkinje细胞中Dicerase状况的缺失可导致细胞死亡,小脑变性和萎缩以及小脑共济失调。作为最早发现和研究最深入的microRNA之一,Lethal-7(let-7)在神经系统中也起着重要的调节作用。 Let-7通过下调前腹微管轴突再生的启动子LIN-41来抑制成年秀丽隐杆线虫神经元的轴突再生,并降低let-7的表达或增加LIN-41的表达,从而可以有效地改善成人神经元的再生能力。通过调节许多靶基因,microRNA广泛参与神经元的发育和分化,过程的生长,突触的可塑性,神经胶质细胞的分化和髓鞘的形成以及其他生物过程。

3. microRNA在周围神经再生中的作用

周围神经损伤后,许多miRNA的表达水平发生了显着变化。微阵列的结果表明,在大鼠坐骨神经损伤后,在背根神经节组织中差异表达了201个miRNA,在坐骨神经损伤段的近端中差异表达了225个miRNA。基因测序和计算机仿真结果表明,大鼠坐骨神经损伤后背根神经节组织中新发现了114个miRNA,其中大鼠背根神经节组织中首次报道了51个新的miRNA。坐骨神经损伤后第1、4、7和14天表达了另外63个新的miRNA。进一步的研究表明,差异表达的miRNA和新近鉴定的miRNA与神经损伤和再生密切相关。这些miRNA通过调节特定的靶基因和靶蛋白来调节生理过程,例如细胞生长,增殖和迁移。细胞间连接,影响周围神经损伤后的生物学变化以及缺陷神经的修复和重建。

3. 1 miRNA对神经元:的影响周围神经损伤后,轴突被挤压或切断。尽管神经元细胞体没有被直接破坏,但是它受到受损轴突的逆行作用的影响,导致细胞体的变性和死亡。从而阻碍了周围神经的再生。坐骨神经损伤后,miR-222的表达明显增加,而miR-222的直接靶标是抑制神经再生的PTEN基因。高表达的miR-222通过PTEN的负调控来调节cAMP反应元件结合蛋白的磷酸化和与肿瘤坏死因子(TNF)相关的凋亡和细胞迁移,从而促进神经元存活和神经突生长。再生[16]。 miRNA通常靶向调节多个靶基因。 miR-222的另一个生物学目标是金属蛋白酶3(TIMP3)的组织抑制剂,它是基质金属蛋白酶(MMP)的特异性抑制剂,与金属蛋白酶形成复合物。身体破坏细胞外基质的稳态,并促进肿瘤的侵袭和转移。高度表达的miR-222通过抑制TIMP3来提高神经元细胞的存活率并减少神经元细胞的凋亡。 miR-21还通过调节金属蛋白酶3的组织抑制剂来促进神经元再生的内在能力。此外,miR-21还调节Ras/Raf /细胞外调节蛋白激酶(ERK)信号转导途径的特异性抑制剂budyy2,该酶通过负面调节budy2促进轴突生长。在轴突中大量表达的miR-132也可以显着影响轴突的生长状态。mir-132的过表达促进轴突延长,mir-132的敲除显著抑制轴突延长。mir-431在周围神经损伤后表达显著增加,通过抑制wnt/β链蛋白(beta-catenin)信号通路的拮抗剂kremen1刺激再生轴突的生长。

此外,研究还发现周围神经损伤后某些miRNA被下调。这些miRNA通常起阻断轴突再生能力的作用,因此在受损神经再生过程中表达降低。例如,miR-138通过调节酰基蛋白硫酯酶1(APT1)基因来负面调节树突状脊的大小。 miR-145调节靶基因Robo,从而抑制神经突的生长。 miR-138调节基于NAD的组氨酸脱乙酰基转移酶(SIRT1)基因,并与SIRT1形成负循环反馈调节机制,从而抑制轴突再生。

3. 2 miRNA对雪旺氏细胞的作用:周围神经损伤后,雪旺氏细胞去分化并转化为具有干细胞特征的干细胞样祖细胞。转化的雪旺氏细胞大量生长和增殖,形成轴突再生的通道,合成和分泌各种神经营养因子,为神经再生提供了良好的微环境。 miRNA调节雪旺氏细胞的凋亡,生长和增殖,分化和去分化,迁移以及各种生物学过程。 miR-221/222负责调节细胞生长和抑制长寿保证同源物2(LASS2)的迁移,并通过与LASS2的3端非编码区结合来抑制LASS2的基因表达和蛋白质表达。促进雪旺细胞的增殖和迁移。 miR-29通过其种子区序列与外周髓磷脂蛋白22(PMP22)结合,这会降低外周神经髓磷脂22的稳定性并影响雪旺细胞的髓鞘形成过程。同样,在周围神经损伤后,许旺细胞中的一些miRNA表达也下调。 miR-9通过调节Rac1 GTPase的靶标基因胶原三螺旋重叠蛋白1(Cthrc1)来阻止Rac1 GTPase的激活,从而促进雪旺细胞的迁移。 miR-34a通过调节其靶基因Notch1和G1/S特异性细胞周期蛋白D1(cyclinD1,Ccnd1)并诱导雪旺细胞重新进入细胞周期来调节雪旺细胞的去分化和增殖。miR-140通过调节转录因子早期生长反应蛋白2(EGR2)的早期调控,影响雪旺细胞的髓鞘功能。

除了直接调节雪旺氏细胞的各种生物学状态外,雪旺氏细胞中差异表达的miRNA还调节神经营养因子的合成和分泌。例如,let-7在周围神经系统中的表达显着降低,而let-7的下调促进了神经生长因子(NGF)的分泌,从而通过建立合适的生物微环境促进了轴突生长和神经。用于神经再生和重塑。修复再生。

3. 3 miRNA对失神经的肌肉的影响:周围神经与中枢神经系统不同,受伤后具有一定程度的再生能力。但是,在实际的临床情况下,周围神经损伤,特别是长距离周围神经缺损不能完全恢复其功能,失去神经支配的肌肉会逐渐收缩并被脂肪组织替代。周围神经损伤后,失神经肌肉中miRNA的表达也相应改变。大量研究表明,大鼠坐骨神经损伤后,miR-206在肌肉中的表达明显上调。上调的miR-206靶向并调节组蛋白脱氧酶4(HDAC4)和成纤维细胞生长因子(FGF)信号通路,从而促进神经肌肉突触的再生。

4. miRNA在周围神经损伤临床修复中的应用前景与前景

鉴于miRNA在各种生理和病理过程中的重要调控作用以及各种疾病的发展,miRNA在疾病治疗中的临床应用已成为一个新的研究热点。在外周血中可以稳定地检测到miRNA,因此miRNA可以用作诊断,预后和预测的生物标志物。将miRNA类似物/替代物或miRNA抑制剂用于靶向靶基因的表达,从而直接治疗疾病,具有广阔的应用前景。已经开始了一些在周围神经损伤中修复miRNA的动物实验。 Zhou等人将miR-9激动剂注射到大鼠受伤的坐骨神经缺损中。体内实验结果表明,miR-9的高表达抑制了雪旺细胞的迁移和周围神经的修复。 Stankiewicz使用let-7d抑制剂修复大鼠坐骨神经损伤。体内实验表明,抑制let-7d的表达可以促进雪旺氏细胞的迁移和轴突的生长,从而促进神经缺陷的修复。

目前,miRNA的临床应用面临许多瓶颈。根据miRNA本身的结构,miRNA具有多个靶标,因此miRNA的临床使用可能具有非治疗性副作用。提高miRNA的稳定性和靶向特异性,有效地将miRNA类似物/替代物或抑制剂传递至神经系统,减少脱靶条件的发生,有效减少副作用,提高miRNA的治疗效果,并成为未来miRNA的临床应用研究方向。 miRNA修复周围神经损伤的临床应用研究仍处于起步阶段。在提高作为生物标志物的miRNA的敏感性以及对miRNA的特异性和有效治疗方面,仍然存在许多挑战和挑战。尽管针对周围神经缺损的miRNA的临床治疗还有很长的路要走,但对miRNA调节机制的进一步了解以及初步动物实验的重要结果表明,miRNA在临床实践中具有良好的前景,将成为治疗RNA的方法。周围神经再生提供了新的治疗靶点和治疗方法。

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