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打开重编程黑匣子数十载干细胞研究入佳境

作者:土木工程
出处:www.lunrr.com
时间:2020-02-24

作者:张章资料来源:中国科学新闻,发布时间:2014/12/17 8:33:28

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打开重新编程黑盒数十年干细胞研究进入良好状态

这在概念上很重要,它打开了一扇门

照片来源:尼克斯宾塞/自然

当精子和卵子结合形成胚胎时,它们正在这样做。 约翰古登在20世纪60年代也做了同样的事情,他用蝌蚪小肠细胞来制造基因完全相同的青蛙。 伊恩维尔穆特也这样做了 1996年,他用成年哺乳动物细胞制造了多莉羊。 重编程将分化细胞恢复到胚胎状态已经进行了很长时间。

2006年后,科学家对细胞重编程的兴趣迅速增加。他们发现成年小鼠细胞可以通过只引入4个基因来重新编程,从而产生所谓的诱导多能干细胞 该方法非常简单,几乎可以在所有实验室实施,科学家每年可以发表1000多篇相关论文。 人们希望这种多能细胞可以用来修复受损或患病的组织。近年来,一些目标已经成为现实。科学家将诱导多能干细胞衍生的视网膜细胞移植到一名眼病患者身上。这是第一次将重新编程的细胞移植到人体内。

破译细胞重编程

但是没有人知道它是如何发生的 科学家知道分化细胞参与其中,多能细胞出现在另一端,但它们之间发生的事情是生物学中令人困惑的黑匣子。 “这是一个令人困惑的过程。这很复杂 日本京都大学iPS细胞研究和应用中心的分子生物学家克努特沃尔金说

干细胞生物学家说,问题之一是他们从细胞混合物开始,每个分子处于稍微不同的状态。 目前的iPS细胞制备过程效率很低,而且变化很大:最终只有少数部分可以完全重新编程,这些部分可能与其他部分略有不同,但差异很大。 此外,由于不同的环境,如细胞生长条件,重编程路径可能会改变。 这使得比较实验结果变得非常困难,并且在临床上使用没有充分表征的细胞也会增加潜在的安全危险。

但是新技术开始让这个过程变得更加清晰。 通过对单个细胞的详细分析和大量详细分子数据的积累,生物学家正在识别细胞重编程过程中发生的主要事件。 最近,最大的此类项目“浮夸项目”宣布了其结果。 项目小组使用了一系列测试来精确地拍摄细胞重编程过程的每个阶段的快照,并揭示了多能性的替代条件的存在。 “这是第一次对细胞形态随时间变化的高分辨率分析 我可以毫不夸张地说这是件大事。 安朵斯纳吉是加拿大多伦多西奈山医院的干细胞生物学家,负责该项目

但是如果科学家想要能够很好地控制这一过程并熟练地制备治疗细胞,还有很长的路要走。 “是的,我们可以制造诱导多能干细胞,我们可以区分它们,但我认为我们无法控制它们 以色列魏茨曼科学研究所的干细胞生物学家雅各布汉娜(Jacob Hanna)说,“随意控制细胞的行为非常酷。 此外,这样做的前提是更详细地了解它们的分子生物学特性。 "

核转移

古尔登和威尔莫特分别通过将分化的细胞核移植到一个没有脱氧核糖核酸的卵子中,对青蛙和绵羊细胞进行了重新编程 科学家已经知道鸡蛋中的一些东西可以被重新编程为细胞核。例如,与皮肤细胞相关的基因将被切断,而与多能性相关的基因将被打开,从而引发一系列下流事件。 在接下来的10年里,研究人员开发了各种细胞重编程的新方法向受精卵和胚胎干细胞中添加细胞核,但是这些方法没有回答细胞中有什么以及这个过程是如何工作的。

当京都大学的山中伸弥和高桥Kazutoshi制备诱导多能干细胞时,情况发生了变化 他们发现只有四种蛋白质在早期胚胎或胚胎干细胞中表达,可以被重新编程为成体细胞。 此外,重要的是它们也为研究培养皿中的重新编程提供了工具。 目前,干细胞生物学家确信,在引入这些蛋白质(有时被称为山地因子)后,将会有一个强大和最可预测的基因表达。 然而,几天后,这些细胞将进入神秘状态。它们会有所区别,但会停滞不前,无法进一步重新编程。 大约一周后,很少细胞(1/1000)会变成多能细胞。

这个过程是不可预测的,所以很难预测哪些细胞会在开始时被重新编程。 但是有些方面是可以预测的。 “来自德国、日本和美国的研究人员可能同时以同样的速度获得iPS细胞 我们知道这不是魔法。这里有一个机制。 这是个好消息,表明我们能找到它。 哈佛大学的亚历山大梅斯纳说 然而,迈斯纳也提到,这些年来进展甚微,“令人失望”

从细胞角度来看,克服完全分化是一个巨大的挑战 例如,科学家经常从皮肤中提取成纤维细胞,并试图对它们重新编程。 在一个漫长的过程中,他们获得了自己的特征,这些细胞的脱氧核糖核酸印上了“表观遗传”标记化学修饰,如添加甲基或改变组蛋白 这些可以确保只有与成纤维细胞相关的基因才能被表达。 但是它们不能使皮肤细胞看起来像分化的干细胞,因为这可能是癌症等疾病的途径。

现在,科学家已经很好地控制了前48小时发生的事情 在胚胎干细胞中,山因子可以激活“多能网络”中的基因,使细胞无限增殖。 然而,当放置在分化细胞如成纤维细胞中时,这些因子的行为方式不同。 宾夕法尼亚大学的细胞生物学家肯扎雷特绘制了人类成纤维细胞重编程前两天这些因素的位置。 他发现它们被“物理阻断”,它们的染色体构象阻止它们到达传统的靶基因。

相反,这些蛋白质会进入染色体的易接近区域。 有时,它们会激活导致细胞自杀的基因。或者结合到一个叫做增强子的遥控区域这将刺激与重编程过程相关的基因激活 干细胞科学家鲁道夫杰尼斯称这种山地因子的广泛结合是“混乱的”

研究人员现在正试图找出一些细胞类型,将它们从黑匣子中取出,并试图修复重新编程技术,以防止它们偏离路线。 “大计划”还认为重编程过程的可变性正在产生完全不同的细胞。 该项目始于2010年,有来自8个研究机构的约30名高级科学家参与。纳吉打开黑匣子的愿望推动了这个项目。 “我想弄清楚黑盒里是什么 ”他说 通过利用山地因子来触发细胞重编程,该团队在一个月内每天收集1亿个细胞,然后定期分析它们的蛋白质和核糖核酸产量以及甲基化状态的变化。

自给自足

最大的发现是一种新型的多能细胞,称为f类细胞,它形成一个看起来蓬松的群落 这些细胞可以通过稍微改变iPS细胞制备的秘密配方来制造:与几天后停止表达重编程因子不同,研究人员继续提供这些因子。 “这导致了分歧 ”纳吉说

F类细胞不同于iPS细胞,因为它们在最严格的多能性测试中表现不佳:当注射到小鼠胚胎中时,它们不能促进嵌合小鼠组织的形成 因此,一些批评家认为,F类细胞可能是其他科学家口中的“部分重编程”细胞。 然而,纳吉指出,这些细胞具有其他多能性,例如,它们可以形成包含一系列分化细胞类型的畸胎瘤。

Nagy说,其他人忽略F级细胞的原因是他们只寻找与胚胎干细胞相似的细胞。 他认为可能会发现更多的多能细胞状态。 “这在概念上很重要。它打开了一扇门 ”他说

现在,许多科学家认为重新编程过程由两个确定的阶段组成开始和结束,以及一个随机阶段,即中间阶段神秘的一周 但是汉娜说,“我不认为有一个随机或明确的阵营。” 他把重组比作掷硬币:每次获得随机结果,但是100次之后,面朝上的概率是50% 类似地,任何进入重编程状态的细胞都是随机的,但是随着时间的推移,由重编程技术产生的多潜能细胞将达到一定的百分比(也许10%) Zaret说进一步的研究将解决这些争议。

对扎雷来说,重写辩论开启了一个更大概念的窗口:随机性触发的生物规则是什么 “蜂窝系统建立在固有噪声和随机事件的基础上 ”他说 山中伸弥和其他人试图打开黑匣子的兴趣是真实的。 更有效的重新编程将导致更好的实验和更可靠的细胞来源,最终用于疾病治疗。 “我研究的动机是治疗病人 任何能推动iPS细胞进入临床实践的东西都能吸引我。 ”他说 (张章)

《中国科学报》 (2014-12-17第三版国际)

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