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2016年诺贝尔生理学或医学奖揭晓

作者:社会经济
出处:www.lunrr.com
时间:2019-11-11

作者:张晓,梅金资料来源:科学。发布日期:2016/10/3 17:34

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2016诺贝尔生理医学奖公布

大隅良典

照片来源:东京理工大学网站

大隅良典今年3月在北京张虹为图片

北京时间10月3日下午5点30分,2016诺贝尔生理医学奖授予日本科学家大隅良典。获奖的原因是“细胞的自噬机制已经被发现”

yoshinori ohsumi于1945年2月9日出生于日本福冈。他于1974年获得东京大学的博士学位。从1974年到1977年,他在美国洛克菲勒大学工作,然后回到日本东京大学工作。东京工业大学教授,自2009年起。

今年的诺贝尔奖得主发现并阐明了自噬的机制细胞成分降解和再循环的基本过程。

自噬一词来自希腊语中的自动一词,意思是“自我”,吞噬蛋白,意思是“吞噬作用”。因此,自噬扩展到“自噬”。这一定义出现在20世纪60年代,当时研究人员首次观察到细胞可以破坏自身的成分,用膜包裹这些成分,形成袋状囊泡,并将其转移到溶酶体进行降解和回收。迄今为止,人们对细胞自噬的过程知之甚少,因此相关研究一直很困难。直到20世纪90年代初,yoshinori ohsumi在一系列实验中熟练地使用面包酵母来寻找细胞自噬所需的基因。通过进一步的研究,yoshinori ohsumi阐明了酵母自身自噬的基本原理,并证明了类似的复杂机制也存在于人类细胞中。

yoshinori ohsumi的发现为我们理解细胞如何回收自己的成分建立了一个新的模型。他的发现为我们理解和认识自噬在饥饿适应和感染反应等许多生理过程中的重要作用开辟了新的途径。自噬基因的突变会导致疾病。自噬在包括癌症和神经系统疾病在内的各种内部环境中发挥着不可或缺的作用。

降解所有活细胞都有一个重要功能

在20世纪50年代,科学家观察到一种特殊的细胞微结构(这种微结构的学名也称为“细胞器”),其中含有能够消化蛋白质、碳水化合物和脂肪的酶。后来研究人员称之为细胞器溶酶体,相当于降解细胞成分的工作站。比利时科学家克里斯汀德迪夫因发现这种溶酶体而获得1974年诺贝尔生理医学奖。在20世纪60年代,科学家有时可以在溶酶体中发现大量细胞成分,甚至完整的细胞器。因此,科学家认为细胞中有一个过程将细胞内的“大货物”运送到溶酶体。进一步的生化和显微分析也表明,新的囊泡将细胞组分包裹到溶酶体中进行降解(图1)。发现溶酶体的克里斯汀德迪夫用复合词“自噬”来描述这个过程。这种囊泡被称为“自噬体”。

图1:我们的细胞有各种特殊的细胞器。溶酶体是这样的细胞器,它含有各种能消化细胞成分的酶。细胞中还有一种叫做“自噬”的新型囊泡。当自噬形成时,它包裹某些细胞成分,如那些受损的蛋白质和细胞器。最终,它与溶酶体融合,这些细胞成分会降解成更小的成分。这一过程为细胞更新提供营养和构建基础。

在20世纪70年代和80年代,研究人员把注意力集中在另一种蛋白质降解物质蛋白酶体的研究上。在这一研究领域,阿龙切哈诺沃、阿夫拉姆赫什科和欧文罗斯因发现泛素调节蛋白的降解而获得2004年诺贝尔化学奖。蛋白酶体可以有效地连续降解多种蛋白质,但这种机制不能解释细胞如何处理较大的蛋白质复合物和磨损的细胞器。自噬过程可以解释吗?如果是,其机制是什么?

突破性实验

Yoshinori ohsumi活跃在许多研究领域。当他在1988年开始建立自己的实验室时,他的研究重点是液泡中蛋白质的降解。酵母细胞相对容易研究,所以它们经常用于人类细胞研究模型。它们对于研究在复杂细胞途径中起重要作用的基因特别有用。然而,yoshinori ohsumi面临着一个重大挑战:酵母细胞非常小,内部结构在显微镜下难以分辨,因此他很难确定酵母细胞中是否存在自噬。我该怎么办?他认为,当自噬被激活时,如果他能中断液泡中的降解过程,那么自噬应该在液泡中积累并在显微镜下可见。因此,他培养了缺乏液泡降解酶的酵母细胞,并通过饥饿细胞刺激自噬。结果是惊人的!几小时内,液泡充满了未降解的小泡(图2)。这些小泡是自噬的,oh Sumi yoshi nori的实验证明自噬存在于酵母细胞中。更重要的是,他现在可以识别项目中涉及的关键基因。这是一个重大突破,yoshinori ohsumi于1992年发表了这一结果。

图2:在酵母中(左),液泡对应于哺乳动物细胞中的溶酶体。Yoshinori ohsumi培养了缺乏液泡降解酶的酵母细胞。当这些细胞饥饿时,自噬体迅速积聚在液泡中(如图)。他的实验证明自噬存在于酵母细胞中。接下来,yoshinori ohsumi研究了数以千计的突变酵母细胞(右),并鉴定了15个对自噬至关重要的基因。

发现自噬基因

yoshinori使用改良酵母菌株,吞噬细胞因饥饿而聚集。如果重要的自噬基因失活,这种聚集就不会发生。Yoshinori ohsumi将酵母细胞暴露于一种可以随机诱导许多基因突变的化学物质中,然后他诱导自噬。他的策略成功了!在发现酵母自噬的一年内,他发现了第一个对自噬至关重要的基因。他随后的一系列精细研究发现,这些基因编码的蛋白质是有功能的。这些结果表明自噬受组蛋白和蛋白质复合物的调节,每个复合物调节自噬形成的不同阶段。(图3)

图3: yoshinori ohsumi研究了由关键自噬基因编码的蛋白质的功能。他概述了压力信号如何引发自噬,以及蛋白质和蛋白质复合物在不同阶段促进自噬形成的机制。

细胞自噬细胞中的一个关键机制

在发现酵母细胞自噬机制后,仍有一些关键问题有待解决。在其他生物体中有调节这一过程的反应机制吗?很快,科学家发现在我们的细胞中也存在完全相同的机制。研究人类细胞自噬重要性的工具现在已经出现。

多亏了ohsumi yoshinori和其他跟踪研究的人,我们现在知道自噬调节重要的生理功能,使细胞成分能够降解和循环。自噬能迅速提供能量和燃料,并为细胞成分更新提供材料,这对细胞应对饥饿或其他压力至关重要。感染后,自噬可以清除入侵的细胞内细菌和病毒。自噬也在胚胎发育和细胞分化中发挥作用。细胞还利用自噬去除受损的蛋白质和细胞器,这是一种质量控制机制,对抵消衰老的副作用至关重要。

中断的自噬被认为与帕金森氏病、2型糖尿病和其他老年人易患的疾病有关。自噬基因的突变会导致遗传疾病。干扰自噬被认为与癌症有关。目前,正在密切开展相关研究,以便在各种疾病中开发相关药物的靶向自噬。

尽管自噬已经被人们知道50多年了,但它的重要作用直到20世纪90年代在大相扑吉诺里的颠覆性研究才被证实。为此,大sumi吉诺里获得了今年的诺贝尔生理医学奖。

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诺贝尔奖官方公告网站

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