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G蛋白偶联的雌激素受体在雄性生殖中的作用分析

作者:信息管理
出处:www.lunrr.com
时间:2019-10-19

近年来,大量研究表明,外源性雌激素(EEs)与男性生殖泌尿道畸形密切相关,这是导致隐睾症,尿道下裂,精子数量减少和睾丸癌的重要原因。传统上,雌激素主要通过经典的核受体雌激素受体α(ERα)和雌激素受体β(ERβ)发挥缓慢的生物学作用。但是,近年来,许多研究发现雌激素可以在几秒到几分钟内完成其生物学作用,并涉及细胞的第二信使途径。这种“快速”和“非遗传”效应不是经典女性造成的。激素受体ERα和ERβ被介导。迄今为止,已发现G蛋白偶联破坏受体(GPER)是最重要的雌激素受体。 EE可激活表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor)。 (EGFR)和其他信号传导途径,它们介导这种快速的非遗传效应,间接调节基因转录,并发挥多种生物学效应。本文综述了GPER在男性生殖系统中的研究现状,为今后的研究方向提供了方向和理论依据。

1 GPER分子结构与亚细胞定位

GPER属于G蛋白偶联受体家族,与经典的雌激素核受体没有同源性。它是一种新型的雌激素受体。几个不同的研究小组从人B细胞,脐静脉内皮细胞和乳腺癌MCF7细胞中克隆了该蛋白,并将它们命名为趋化因子受体样2(CMKRL2),它是血流诱导的内皮G蛋白。流诱导的内皮G蛋白偶联受体1(FEG-1),G蛋白偶联受体30(GPR30)。 2009年,国际药理学联合会(IUPHAR)正式将GPR30和其他非统一标题改名为GPER。研究发现,GPER包含7个跨膜的高度保守区域,其基因位于7p22号染色体上。

核酸和氨基酸序列分析证实,GPER是一个2 604 bp的蛋白质,编码375个氨基酸,相对分子质量约为42 270,其中包括长度为1 128 bp的开放阅读框(ORF)。 GPER广泛分布在人体的正常组织中,例如中枢神经系统(皮层,小脑,海马等),心脏,肺,肝,骨骼肌和泌尿生殖系统,并且在某些恶性肿瘤中也高度表达肿瘤,例如甲状腺癌。乳腺癌,子宫内膜癌,卵巢癌,前列腺癌等。GPER的亚细胞定位在其功能研究中起着重要作用,但仍存在争议。以前的观察结果表明,GPER配体结合位点存在于细胞膜表面,但是越来越多的实验研究证实GPER也可以在细胞质中表达。张等。还发现GPER主要在小鼠睾丸来源的细胞的细胞膜和细胞质中表达,免疫电子显微镜显示GPER主要位于粗糙的内质网中。 GPER的亚细胞定位需要进一步研究。

2 GPER在男性生殖系统中的分布

GPER在男性生殖系统中更为复杂,并且已在生殖细胞(精原细胞,精母细胞和精子细胞),支持细胞,间充质细胞,附睾,睾丸细胞甚至高表达中发现。生殖系统肿瘤,例如精原细胞瘤,胚胎发生性肿瘤和睾丸间质瘤。

2。1雄性动物睾丸中gper的分布存在差异,gper的表达可在所研究物种的睾丸中得到证实。Royer等人发现gper存在于大鼠睾丸支持细胞中,并应用17β-雌二醇(17β-e2)调控睾丸支持细胞增殖和凋亡的生理过程。Sandner等人发现,在恒河猴胚胎期,在生精小管平滑肌细胞中未观察到GPER的表达,并在恒河猴新生儿期(出生后5-6天左右)用Western blot和RT-PCR技术证实了这一点。(约1岁时,gper可在曲细精管的血管平滑肌细胞和间质细胞中表达,直至青春期前(约2~3岁),曲细精管平滑肌细胞和间质细胞的gper合成大大增加。奥利维拉等人。用rt-pcr法检测人生精小管gper mrna的表达,并用免疫组化和western blotting法检测人生精小管gper的表达,证实gper只在二倍体生精细胞中表达。未能在单倍体细胞中检测到它的存在。费茨等人。用原位杂交和免疫组化证实gper在人睾丸间质细胞中高表达,而支持细胞仅弱表达。随着冷冻切片技术和新抗体的应用,在大鼠精原细胞、精母细胞和精细胞中也发现了gper。此外,prossnitz等人发现gper存在于小鼠的精囊和前列腺中。

2。2附睾Martinez Traverso等人证实不同品系大鼠附睾上皮细胞在不同发育阶段均存在gper。他们用免疫组织化学方法证实了gper在不同品种的大鼠上皮细胞中的分布。它。

2. 3睾丸铅睾丸铅是连接到睾丸下部的组织结构,附睾是阴囊或耻骨的附睾。在胚胎期,其形态结构与睾丸的发育和衰退密切相关,而睾丸功能不全/发育不良通常伴随着睾丸前导的异常发育。张等。为了研究在不同发育阶段的小鼠睾丸间隙区域中GPER的存在,使用了免疫组织化学和蛋白质印迹技术来检测GPER的存在,主要在前导细胞的细胞膜和细胞质中表达。随着睾丸下降的不同阶段,睾丸导联上GPER的表达为“ U”型:出生前其表达较弱,出生后其表达呈下降趋势。亚细胞定位表明,GPER位于小鼠睾丸前导细胞的粗糙内质网上。

3 GPER介导的信号通路

现有研究表明,GPER可以通过多种细胞信号途径产生作用。

3. 1细胞外信号调节激酶(ERK1/2)信号通路ERK1/2信号通路是促进细胞增殖和分化的主要信号通路,包括调节细胞生长,分化,转化,凋亡和细胞周期。丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号传导途径中的一条途径。在早期,Filardo等人。在乳腺癌MCF7细胞中发现,雌激素必须通过GPER才能激活ERK途径。 Park等人发现低剂量的17β-E2可以通过ERK信号通路增殖前列腺基质细胞,而ERK抑制剂PD会阻断其作用。 Bouskine等人发现低剂量的双酚A(BPA)和E2-BSA促进了大鼠精原细胞瘤细胞JKT-1的增殖,而ERK信号通路抑制剂PD通过E2-BSA抑制了肿瘤细胞的增殖。然而,它不能阻断BPA在肿瘤细胞上的增殖,而PKA抑制剂H89可以阻断BPA和E2-BSA在肿瘤细胞上的增殖,这表明这种快速的非基因效应不是由单一信号通路引起的。它是多种信号通路的相互作用。卢卡斯等。在大鼠支持细胞在不同时间点的研究中,将17β-E2应用于大鼠支持细胞,发现百日咳毒素(PTX)阻断ERK信号通路并抑制抗凋亡蛋白Bcl2的上调。他们认为,这种快速的信号传导途径可能与细胞的凋亡过程有关。张等。为了研究小鼠睾丸来源的细胞中ERK1/2信号通路,外源性雌激素二乙基己烯雌酚(DES)迅速地干扰了CCK-8的检测,并通过Western blot检测了睾丸来源的细胞的增殖。

3.2环磷酸腺苷蛋白激酶A(cAMP-PKA)信号传导途径cAMP-PKA途径也是经典的信号传导途径。活化的PKA磷酸化多种底物,影响细胞的生理代谢,并通过蛋白质磷酸化,影响细胞周期。在研究外源性雌激素对人精原细胞瘤细胞的作用时,发现低剂量的BPA和E2-BSA可以促进人精原细胞瘤JKT-1细胞的增殖,而PKA途径抑制剂H89则可以阻止增殖。人精原细胞瘤细胞Royer等人还发现,GPER特异性激动剂G1可以通过cAMP-PKA信号通路使cAMP反应元件结合蛋白(CREB)磷酸化,从而通过17beta-E2促进大鼠支持细胞的增殖。

3. 3磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K/AKT)信号通路GPER还可以通过PI3K/AKT信号通路发挥其生物学作用。雌激素通过GPER激活PI3K,诱导PIP3在膜上聚集,并顺序表达新的AKT蛋白,从而促进细胞生长和增殖。 Royer等。通过GPER作用于大鼠支持细胞的17个β-E2激活了PI3K,导致AKT磷酸化并实现了增殖。该磷酸化过程可以被PI3K抑制剂Wortmannin抑制,但不能被MAPK抑制剂U0126抑制,这表明E2通过两个独立的信号通路作用于大鼠支持细胞。

3. 4 Ca2 +途径研究表明,GPER在多种细胞中介导细胞内钙动员。当雌激素与GPER结合时,它会在短时间内引起细胞内[Ca2 +] i的快速增加。当GPER被GPER特异性激动剂G1激活时,会产生相同的效果,后者会激活各种Ca2 +结合蛋白。细胞内反应表明,GPER通过调节Ca2 +途径达到生物学作用。在男性生殖系统中,文献清楚地指出,外源雌激素对人精子运动的影响是由Ca2 +途径引起的细胞内[Ca2 +] i的增加引起的。在Zhang等人的文章中,通过Fluo-3/AM荧光标记和激光扫描共聚焦显微镜检测了小鼠睾丸细胞中的[Ca2 +] i,并证实DES可以导致细胞中[Ca2 +] i迅速升高。这种快速的效果,但是这种效果是否可以通过GPER达到,尚不清楚,需要进一步研究。

4 GPER在男性生殖系统中的作用

有许多不同物种的动物模型用于研究GPER在生殖系统中的作用。研究人员构建了GPER基因敲除(GPER KO)的小鼠模型,发现GPERKO小鼠在心血管,内分泌,神经和免疫系统中具有不同程度的功能丧失,而下丘脑-垂体性腺的轴是完整的,但这系统性基因敲除不能明确GPER在特定细胞,器官或组织中的功能。研究发现,GPER在男性生殖系统中起着关键作用。

4。睾丸生精小管是精子发生的场所。在雄性睾丸曲细精管细胞培养的研究中,Sandner等发现GPER特异性激动剂G1能显著抑制曲细精管细胞的增殖,GPER特异性拮抗剂G15能拮抗其作用。提示gper控制着生精小管细胞的增殖和死亡过程,间接影响着睾丸的生精功能。在大鼠支持细胞的研究中,gper介导e2的快速非遗传效应,调节修复细胞的修复和凋亡,并在整个过程中影响精子的形成和男性的生育能力。Sirianni等人采用免疫组化方法检测小鼠精原细胞系gc-1上gper mrna的表达。利用rna干扰技术,发现雌激素通过gper激活egfr/erk/fos信号通路,促进gc-1细胞增殖。

4。附睾附睾是连接输精管和睾丸生精小管的桥梁。这是一个精子成熟的地方。研究发现,β-防御素和脂蛋白在附睾中高度表达,乳铁蛋白和凝集蛋白在附睾中的表达水平也高于头部和尾部。martinez traverso等认为gper调节了这些蛋白在附睾上皮细胞中的区域表达,发现成熟精子在附睾中的比例与gper的表达呈正相关,提示gper具有免疫屏障功能。储存和促进成熟。意义。

4. 3睾丸铅研究发现,睾丸铅是重要的睾丸外因子,与胚胎期睾丸发育密切相关。睾丸及其他内部和外部生殖器官的发育与睾丸铅的变化密切相关。睾丸铅异常通常与睾丸的位置,形态,结构和附睾有关,阴茎和阴囊异常相关,并且可能与成人性和生殖异常以及生殖系统肿瘤有关,这可以形成睾丸发育不全综合征(TDS)。 EE对睾丸发育的影响是其对睾丸和整个生殖系统发育影响的重要方面。张等。研究了DES对小鼠睾丸条带非基因效应的影响。发现DES对ERK途径的p-ERK1/2的抑制作用被GPER特异性阻滞剂G15阻滞,但在雌性中,激素受体阻滞剂ICI并未观察到类似的逆转现象,这表明DES对睾丸的快速非遗传作用至少部分由GPER介导。

4. 4男性生殖系统肿瘤在EE中对人类精原细胞瘤的许多研究中,低剂量的BPA可以通过GPER促进精原细胞瘤细胞JKT-1的增殖。 Lam等人的研究。发现GPER特异性激动剂G1可以通过GPER阻止前列腺癌细胞在细胞周期G2中停止,从而抑制了前列腺癌细胞的生长。 Chimento等人还发现,通过选择性激活GPER,它可以抑制R2C大鼠睾丸Leydig细胞的增殖,促进其凋亡,并靶向治疗睾丸肿瘤,从而维持男性的生育能力。

5结论

大量研究证实,广泛的EE与男性生殖系统畸形密切相关,具体的病理生理机制还不太清楚,许多研究方法有待改进。近年来,GPER被公认为是雌激素膜受体,其亚细胞定位和在不同器官中的特异作用已引起了广泛关注。由于动物种类的差异和细胞发育水平的差异,仍然存在重大差异。但是,进一步探讨EE对男性生殖系统畸形的影响具有重要意义。通过GPER研究EEs影响男性生殖泌尿生殖系统畸形的非遗传途径可以帮助进一步了解男性生殖系统畸形的病因和发病机理。基因敲除技术的改进,GPER特异性激动剂和拮抗剂的应用非常有用。将来可能在遗传水平上继续探索其与雄性生殖系统的关系,并为雄性生殖系统疾病发展新的医学治疗思路,可能成为重要的手段。

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