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中药诱导肿瘤凋亡相关机制研究进度

作者:SCI职称论文
出处:www.lunrr.com
时间:2019-10-29

凋亡是基因调控的自主控制过程,在生物个体的发育和存活中起重要作用。凋亡的缺陷已被证明是肿瘤发作的重要病因基础。研究细胞凋亡信号通路的调控机制,对于探索肿瘤的发病规律和寻找有效的治疗方法具有重要意义。凋亡受细胞内外因素调节。在哺乳动物中,有两个导致凋亡的主要信号传导途径,例如外源性死亡受体途径和内在的线粒体信号传导途径。在线粒体依赖性和线粒体依赖性信号通路中,中药可以通过多个靶点诱导细胞凋亡。许多研究已经证实凋亡中存在非半胱天冬酶依赖性信号传导途径,例如凋亡蛋白Bax和Bid,凋亡诱导因子,组织蛋白酶和钙激活酶,这些均由许多调节分子如胱天蛋白酶,B促进淋巴细胞2基因(Bcl-2)和凋亡抑制基因(survivin)受死亡分子和抗凋亡分子的调节。死亡过程起着非常重要的作用,因此靶向这些分子信号通路的药物的开发将在癌症的治疗中起非常重要的作用。

中医从整体上出发,认为癌症的发生和发展主要是由于气虚,阴阳失调,内脏功能失调和停滞(致癌因素),导致气滞血瘀,痰浊而致。痰多,结石日。长期形成肿瘤。因此,治疗应以增强体质,调节空气,清热解毒,促进血液循环,祛瘀化痰为基础。大量研究证实,许多中药单体,单味中药和中药化合物具有清热解毒,活血化痰,软化分散,化痰利湿等多种功能。补气健脾,化痰消痰,补气养阴。诱导肿瘤细胞凋亡。自1970年代以来,中药在全球范围内迅速发展。它已经有40多年的历史了,它的上升势头并没有减弱,但是它方兴未艾。尽管也批评了传统中药成分的复杂性,但临床实践证实,某些中药在治疗特定肿瘤方面具有独特的优势。因此,从分子学角度研究中药的抗肿瘤作用机制将对中药的临床应用有很大的帮助。本文主要总结了影响caspase,Bcl-2和survivin凋亡相关信号通路的中药单体,单味中药和中药化合物。

1个半胱天冬酶凋亡信号通路

caspase特异性蛋白酶(caspase)是白介素1β转换酶家族的成员,在凋亡过程中起关键作用。半胱天冬酶根据其在级联反应的上游和下游的位置和功能分为三类,即细胞凋亡起始因子,细胞凋亡执行因子和炎症介质。凋亡启动子位于级联反应的上游,主要包括caspase-2,caspase-8,caspase-9,caspase-10等,其作用于线粒体和细胞表面,并在其他细胞的参与下能自我激活。蛋白质。并可以识别和激活下游的胱天蛋白酶。凋亡执行因子由caspase-3,caspase-6和caspase-7组成,它们位于级联反应的下游,并且可以被上游启动子激活并作用于特定的底物,从而引起细胞的相应变化,最终导致细胞死亡。死。炎症介质主要由caspase-1,caspase-4,caspase-5和caspase-11组成,它们介导炎症反应并在死亡受体介导的凋亡途径中起辅助作用。另外,胱天蛋白酶3是胱天蛋白酶家族中最重要的凋亡执行者之一,其激活是不可逆相中凋亡的主要标志。取决于胱天蛋白酶的初始活化,凋亡信号传导级联分为两个主要途径,外源途径和内源途径。外源途径与死亡受体如Fas,肿瘤坏死因子受体(TNFRs)以及caspase-8和caspase-3裂解的激活有关。内源性途径与线粒体膜电位,线粒体通透性转变以及caspase-9和caspase-3裂解的变化有关。无论是外源性途径还是内源性途径,caspase-3在凋亡的聚合酶切割中都起着重要作用。

1. 1种中药单体

1. 1. 1蟾蜍蟾蜍是从中药蟾蜍中提取的有毒配体之一,是蝎毒中最强的抗肿瘤作用。曲玉灵对各种实体瘤如卵巢癌,前列腺癌,肺癌,乳腺癌,胃癌和肝癌具有良好的抗肿瘤作用。朱Z等的研究表明,蝎毒可以抑制A549肺癌细胞的增殖并诱导细胞凋亡。槲皮素通过抑制PI3K/Akt通路,上调Bax表达,下调Bcl-2和livin基因表达,激活caspase-3通路和Akt抑制剂来诱导A549细胞凋亡,从而诱导肺癌细胞凋亡。朱Z等。表明蝎毒可以抑制结肠癌细胞SW620的增殖并诱导细胞凋亡,这主要是通过激活caspase-3,上调Bax表达,下调livin基因和Bcl-2表达来实现的。同时抑制Jak-stat3信号通路。

1.1.2苦参碱是从苦参中提取的生物碱,具有抗炎、抗病毒、抗癌等作用。Yang N等人苦参碱通过抑制JAK2/STAT3信号通路抑制人胆管癌细胞的增殖和诱导凋亡。苦参碱可引起线粒体膜电位下降、线粒体细胞色素c释放、caspase-9和caspase-3活化。caspase-3抑制剂ac-devd-cho对苦参碱有抑制作用。诱导胆管癌细胞凋亡。同时苦参碱能降低jak2和stat3的磷酸化水平,抑制stat3依赖性转录活性,下调stat3的靶基因mcl-1。Chang C等人表明苦参碱能显著抑制人结肠癌细胞株ht29的增殖,阻滞细胞周期至g0/g1,诱导细胞凋亡。其作用机制主要是通过激活caspase-3和caspase-9,将细胞色素c从线粒体释放到胞浆,上调细胞凋亡。凋亡因子bax,下调抗凋亡因子bcl-2,最终导致bcl-2/bax蛋白比值降低。此外,丹参酮、雷公藤内酯醇和芹菜素也可通过影响caspase的表达诱导细胞凋亡。

1.2单一中药

1. 2. 1半枝莲提取物半枝莲是多年生草本植物。半枝莲提取物对许多人类肿瘤的体外增殖具有明显的抑制作用,包括白血病,大肠癌,肝癌和皮肤癌。戴志杰等。表明半枝莲提取物可以抑制H22细胞的增殖并阻止G1期的细胞周期。半枝莲还可以主要通过诱导线粒体跨膜来诱导H22细胞凋亡。电位的快速损失导致线粒体细胞色素C释放到细胞质中,同时以剂量依赖性方式激活caspase-3。 Yang XK等。表明体外和体内研究表明,黄s具有显着的抗肿瘤作用,并以浓度依赖的方式诱导A549细胞凋亡,主要通过线粒体介导的凋亡途径,同时上调caspase-3和caspase的表达,下调9个表达。 Bcl-2表达。

1. 2. 2耳提取物近年来,耳提取物的水提取物已普遍用于肿瘤的辅助治疗。 Zhang N等人的研究表明,Auricularia auricula的水提物能够以时间和剂量依赖性的方式强烈抑制人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞的活力,而牛角的提物可以显着地抑制人乳腺癌的发生。抑制细胞的侵袭和转移能力。角提取物通过线粒体途径诱导乳腺癌细胞凋亡,激活caspase-3,降低线粒体膜电位,下调Bcl-2,上调Bax表达。泛半胱天冬酶抑制剂Z-VAD-fmk已经证实了牛角提取物诱导凋亡的过程中胱天蛋白酶的活化,它可以减少牛角诱导的MCF-7和MDAMB-231细胞的凋亡。另外,高丽参提取物,尖头蟑螂等也通过影响胱天蛋白酶而诱导肿瘤细胞凋亡。

1. 3种中成药

1. 3. 1解毒消阴汤的研究表明,解脂消症乙酸乙酯提取物(EE-JXY)可以抑制HepG2细胞的增殖,并以时间和剂量依赖的方式降低其活力。此外,EE-JXY主要通过线粒体介导的凋亡途径诱导HepG2细胞凋亡,包括线粒体膜电位的破坏,caspase-3和caspase-9的激活,Bax基因和Bcl-2基因的下调。

1. 3. 2扶正清方方XZ等通过MTT,RTPCR,流式细胞术等研究表明,扶正清结能抑制肝癌(HepG2)的增殖并诱导其凋亡,其机制主要是诱导线粒体丢失跨膜电位,Bcl-2的下调和Bax的上调以及caspase-3,caspase-9和P38MAPK的激活。研究表明,小金丸还可以通过阻断G2/M期的细胞周期来抑制细胞增殖,并通过线粒体信号传导途径诱导肿瘤细胞凋亡。

2 Bcl-2细胞凋亡信号通路

Bcl-2家族在哺乳动物细胞中有十几个成员,并起着调节“生死转换”的作用。它可以结合多种细胞间和细胞内信号,以确定是否有必要激活应激凋亡途径。这种“生死转换”主要通过三个亚家族中蛋白质之间的相互作用起作用。凋亡亚家族主要包括Bcl-2,Bcl-xl,Bclw,Mcl-1,A1和Bcl-B,它们可以保护细胞免于暴露于不同的细胞毒性条件。其他两个亚家族,其中许多被认为是Bcl-2结合蛋白,具有促进细胞凋亡的作用,例如Bax样凋亡亚家族,成员包括Bax,Bak和Bok等。Bcl-2非常相似,尤其是在“ Bcl-2同源”保守区域(BH1,BH2和BH3)中,并且Bax和Bak具有非常相似的结构并促进细胞凋亡。另一个促凋亡的亚家族,“仅BH-3蛋白”,包括至少8个成员: Bik,Bad,Bid,Bim,Bmf,Hrk,Noxa和Puma促进细胞凋亡。 Bcl-2和Bax是两种典型的抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白。细胞的凋亡取决于促凋亡成员和抗凋亡成员的相对浓度。 Bax和Bcl-2通过形成同源或异二聚体来调节细胞凋亡。 Bcl-2/Bax直接决定线粒体外膜各个通道的通透性,从而决定细胞的存活。

2. 1种中药单体

2。1。1菊粉是从中药土默香中提取的一种活性单体成分。具有抗炎、抗菌、镇痛、抗肿瘤等多种生物学活性。khan-m等研究表明,菊糖能有效抑制胶质母细胞瘤的生长,诱导细胞凋亡,且呈时间和剂量依赖性。菊糖诱导的细胞凋亡主要与谷胱甘肽(GSH)的丢失、活性氧(ROS)的产生、线粒体跨膜电位的消散、心磷脂的氧化和细胞色素C的释放、p53和bax的上调、bcl-2的下调有关。激活caspase-9和caspase-3,并切割多聚腺苷酸聚合酶。Zhao P等人。结果表明,菊糖能抑制人肺鳞癌sk-mes-1细胞的增殖,使细胞周期阻滞在g1/g0期,诱导细胞凋亡,主要通过抑制bcl-2的表达上调caspase-8、caspase-9、caspase-3、parp和bax的表达。

2。1。长柄蝎酮长柄蝎酮是从中药长腿蝎中分离得到的一种具有明显抗肿瘤活性的五环三萜。研究表明,长链蝎酮具有浓度和时间依赖性抑制a549细胞增殖,诱导a549细胞凋亡的作用。此外,长期人参处理后a549细胞mirna的表达也发生了改变,如27个mirna的差异表达。综上所述,长链蝎酮主要通过上调bax/bcl-2和调节特异性mirnas的表达来抑制a549细胞的增殖和诱导细胞凋亡。因此,长链蝎酮可作为肺癌的潜在化疗药物。此外,杨梅素、姜黄素、皂苷和大黄素也能下调bcl-2的表达,从而诱导细胞凋亡。

2。2单味中药

2. 2. 1木槿提取物木槿提取物是从干燥的木槿种子中提取的,具有显着的抗癌作用。研究表明,芙蓉提取物可抑制A549细胞的增殖和转移并诱导细胞凋亡。木槿提取物诱导的肺癌细胞凋亡主要是通过上调p53,Bax,下调Bcl-2和PI3K/Akt信号通路,导致线粒体跨膜电位的耗散,从而激活caspase-3级联反应。此外,木槿提取物可以增加Ecadherin的水平并降低STAT-3和MMP-2的水平,从而抑制肺癌的侵袭和转移。研究表明,木槿提取物可显着降低人胃癌细胞SGC7901和MKN-28的存活率,诱导胃癌细胞凋亡,且聚腺苷酸化聚合酶蛋白和Bcl-2的表达水平显着。下调,而SGC7901细胞中p53和Bax的表达显着上调,并且芙蓉提取物大大提高了caspase-3和caspase-9的酶活性,同时略微提高了caspase-8的酶活性。

2. 2. 2白花蛇舌草提取物白花蛇舌草是芸苔属的成员,以抗炎和排毒作用而闻名。白花蛇舌草的主要化学成分是熊果酸,免疫多糖和熊果酸,白花,其他成分具有增强免疫力和抗肿瘤活性的作用。它被广泛用于治疗各种人类肿瘤,例如肺癌,乳腺癌,结肠癌,肝癌等。研究表明,白花蛇舌草提取物可以抑制人胶质母细胞瘤细胞U87的生长,并显着诱导U87细胞凋亡,将细胞周期阻滞在S/G2-M期,并激活caspase-3,Bcl。 -2,Bax和ERK,并降低Bcl-2/Bax的比例并抑制Akt信号通路。总之,白花蛇舌草提取物通过AKT/ERK信号通路诱导线粒体凋亡,并抑制人胶质母细胞瘤细胞的生长。研究表明,白花蛇舌草提取物可以抑制人结肠癌细胞株HT-29的增殖,诱导细胞形态变化,并以时间和剂量依赖性的方式降低细胞活性。此外,白花蛇舌草提取物可引起DNA切割,质膜不对称性丧失,线粒体膜电位崩溃,caspase-3和caspase-9活化以及Bax/Bcl-2比值的增加。研究表明,中华绒螯蟹提取物和斑马提取物还可以通过影响Bcl-2的表达来诱导细胞凋亡。

2. 3种中药复方

2. 3. 1 Zuojin Pill的研究表明,Zojin Pill提取物可以通过上调JNK和JNK的表达来提高人胃癌细胞SGC-7901对顺铂(DDP)的敏感性并增加DDP的促凋亡作用。 Bax蛋白。下调Bcl-2的表达,增加细胞色素C在细胞质中的积累,并增加caspase-3和caspase-9的活性。在体外和体内,左金丸提取物抑制Bcl-2的表达,增加细胞色素C从线粒体到细胞质的释放,并通过增加JNK的活性和Bax的表达来激活caspase级联反应,从而促进促进DDP。无效效果。因此,左金丸可以作为胃癌化疗药物DDP的协同药物。

2. 3. 2癌痛治疗研究表明,癌痛消方可以显着促进肝癌细胞的凋亡,抑制肝癌细胞的增殖,将大部分细胞周期阻滞在G0/G1期,并显着下调survivin。在肝癌细胞中Bcl-2蛋白和mRNA的表达表明,减轻癌痛的一侧主要下调了肝癌细胞中Bcl-2和survivin的表达,从而增加了肝癌细胞的凋亡率,抑制了肝癌细胞的增殖。此外,通塞麦还可以通过下调Bcl-2诱导肿瘤细胞凋亡。

3 Survivin凋亡信号通路

Survivin是一种16-5-kDa蛋白,是细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)家族的成员,已被确定为包括胃癌和直肠癌在内的多种肿瘤中有希望的治疗靶标,在肺癌,乳腺癌中过度表达,前列腺癌,卵巢癌,胰腺癌和黑色素瘤。在抑制细胞凋亡的过程中,存活蛋白的主要作用是通过诱导细胞从G1检查点退出然后进入S期来调节细胞分裂。先前的报道表明存活蛋白在正常细胞中低表达,但是在增殖性肿瘤细胞和肿瘤血管生成中高表达。这些结果表明,survivin可能是抗肿瘤治疗的合适靶标。 Survivin的表达与肿瘤细胞对化疗的敏感性,存活率和预后密切相关。抑制survivin的表达可能会诱导细胞凋亡,抑制肿瘤的生长,并促进肿瘤细胞对放化疗的敏感性。研究表明,在A549细胞中,RNA干扰下调survivin表达可以显着减少A549细胞的侵袭和转移,抑制其增殖,降低生长速率,减少软琼脂克隆的数量并降低重组基底的通透性膜和迁移能力。

3. 1种中药单体

3. 1. 1白藜芦醇白藜芦醇是从虎杖中提取的小分子天然抗氧化剂,被认为是潜在的化学预防和抗癌剂。研究表明,白藜芦醇在胰腺癌,前列腺癌和其他肿瘤模型(包括乳腺癌,卵巢癌,肝癌和结肠直肠癌)中表现出潜在的抗肿瘤活性。 Nie P等研究表明,白藜芦醇可以促进表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(erlotinib)在非小细胞癌中的抗肿瘤作用,低浓度白藜芦醇联合erlot Nie可以降低细胞活力,减少集落形成并诱导凋亡。白藜芦醇和厄洛替尼可以抑制抗凋亡蛋白(如survivin和Mcl-1)的表达,并促进p53和PUMA的表达并增强胱天蛋白酶3的活性。此外,两者的结合可抑制AKT/mTOR/S6激酶途径更有效。白藜芦醇和厄洛替尼主要通过上调PUMA和下调survivin诱导凋亡。 Liu ML和其他研究表明,白藜芦醇通过诱导细胞凋亡和下调survivin的表达来抑制人胃癌细胞(SGC7901)的增殖。

3. 1. 2 Arctigenin姜黄素是具有抗炎和抗肿瘤活性的二苄基丁内酯木脂素。 Wang HQ等研究表明,牛d糖苷配基可通过抑制信号传感器和转录因子3的活化而极大地促进顺铂诱导的细胞凋亡。在人类非小细胞肺癌中,arctigenin可通过下调survivin的表达来促进化学敏感性。牛苷元单独或与顺铂联用会强烈抑制survivin的表达,但单独的顺铂则没有此作用,牛bur苷元通过ant/betacatarhine信号通路抑制survivin的表达。 Huang K等人的研究表明,Arctigenin可以显着抑制卵巢癌细胞的增殖,并具有剂量依赖性,可以显着抑制STAT3的磷酸化以及Survivin和一氧化氮合酶(iNOS)的表达。 Caspase-3依赖的凋亡主要通过iNOS/NO/STAT3/survivin信号通路来促进卵巢癌细胞的凋亡。研究表明,二氢青蒿素和锯缘支原体的活性成分还可以通过抑制survivin的表达发挥抗肿瘤作用。

3. 2种中药

3. 2. 1红豆杉提取物红豆杉提取物具有明显的抗肿瘤作用。 Shu QJ等。表明紫杉的水提物可抑制A549细胞的增殖并诱导细胞凋亡,并降低survivin的表达。表明红豆杉提取物主要通过下调survivin的表达来抑制A549细胞的增殖并诱导细胞凋亡。崔QL等结果表明,在裸鼠异种移植模型中,紫杉提取物干预组中EGFR和survivin mRNA的表达水平显着低于对照组,而VEGF mRNA水平没有明显改变。这表明红豆杉提取物通过下调survivin蛋白的表达并抑制EGFR的磷酸化来抑制移植瘤的生长。

3. 2. 2石柏提取物石柏是一种民间草药,用于治疗咽喉痛,类风湿性关节炎和各种肿瘤。 WangJZ等的研究表明,石上白提取物在体内外均具有明显的抗肿瘤作用,抑制细胞增殖,对正常细胞无明显毒性,并诱导细胞凋亡。其诱导凋亡的机制主要是通过抑制survivin基因表达,激活caspase-3,下调Bcl-2和Bax mRNA比例以及降低COX-2、5-LOX,FLAP和12-LOX mRNA表达来实现的。

3. 3种中药复方

3. 3. 1腾龙补中汤腾龙补中汤由台湾藤根,龙葵,杜鹃花,白术,Por,Co仁,槲寄生和黄S组成。具有明显的抗肿瘤作用。研究表明,藤龙补中汤可明显抑制CT26大肠癌的生长,诱导CT26结肠癌的凋亡,并下调凋亡相关基因survivin和XIAP的表达,并增强caspase-3,caspase- 8和caspase-9。腾龙补中汤还可以诱导CT26结肠癌细胞衰老,同时上调p16和p21,下调RB的磷酸化。腾龙补中汤对CT26结肠癌的血管生成和VEGF表达有明显抑制作用。此外,腾龙补中汤能显着增强5-Fu在抑制肿瘤增殖,抑制survivin表达,激活caspase和凋亡方面的作用。

3. 3. 2排毒化痰研究表明,在高毒剂量组和血清中进行排毒和痰排毒和干扰后,K562/A02白血病细胞中高表达Survivin耐药基因。对照组明显降低,p65,p50和抑制因子均有一定程度的降低,中,高剂量组降低更为明显。排毒化痰可以抑制K562/A02细胞的NF-κB信号。路径。总之,解毒化瘀方通过影响survivin和NF-κB的表达诱导K562/A02细胞凋亡。

4结论

古代医学著作中关于肿瘤的记录很多,不仅讨论了外在原因,而且强调了内在因素。停滞是生意的一个重要原因,“气不打,”是空的窒息气。《素问》“大骨头干了,大肉被困住了,胸部充满了气体,喘息不便,内在的疼痛导致了肩部疾病,身体又热又破肉,事实是隐藏并在死亡后的十天内”详细描述了肿瘤的症状和后果。从中医理论来看,人是一个有机的整体,内外因素的某些变化会导致内部环境的失衡,从而引起生理和病理反应。传统医学认为,外源性六种扭结,饮食不健康,内脏功能障碍,七种情绪损害和义齿丧失是肿瘤形成的主要原因,而气道不良,血瘀,蝎毒和正气不足是肿瘤发生的原因。主要机制。同时,通过长期观察,人们已经认识到肿瘤的发生常常伴随着气虚,阴虚和气阴两虚。因此,治疗时应以辟邪为基础,同时照顾人体。主要功能是补气养阴。简而言之,从中医的角度来看,肿瘤发展的关键在于公义的缺乏,邪灵的入侵,蝎毒的凝聚力以及效率的低下。研究表明,许多中药具有清热解毒,活血化瘀,化痰化瘀,化痰利湿,理气健脾,化毒除痰的多种功能,补气养阴,能明显抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞生长。细胞凋亡,但是许多学者在通过促进血液循环和消除血瘀来治疗肿瘤方面存在争议,这需要进一步研究。

近年来,中药在世界范围内得到越来越多的认可。中药可以改善患者的临床症状和体征,提高癌症患者的免疫功能,减轻晚期癌症患者的痛苦以及放化疗的副作用,改善患者的生活质量,提高康复能力对患者,防止肿瘤复发和转移。为了稳定肿瘤的进展,让肿瘤与身体和平共处,实现“肿瘤生存”。目前,对中药的研究发现中药的抗肿瘤作用主要通过以下途径:抑制肿瘤细胞的增殖,诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤血管生成并抑制其转移。尽管临床试验已经证实了中药的有效性和安全性,但中药通常仅用作传统化学疗法的佐剂,以减轻副作用。因此,迫切需要中药治疗肿瘤的系统研究和大规模临床试验。凋亡是中药诱导肿瘤细胞死亡的主要机制之一,但其直接靶点尚待进一步阐明。中药的靶向分子和明确的抗肿瘤机制有待进一步研究。

目前,中药治疗肿瘤的研究还存在一些问题。

1中药诱导细胞凋亡的研究是体外研究,体内实验很少,但内部环境与体外环境仍存在差异。因此,有必要将中药的研究扩展到临床,以获得实际的临床收益。

2大量研究主要集中在中药单体上,这与中药理论体系是分开的;中药复方研究相对较少,中药复方制剂尚缺乏标准化,对研究的真实性和可靠性产生一定的影响。近年来,随着基因组学,转录组学,代谢组学和蛋白质组学等现代生物技术的发展,人们对中药抗癌活性的认识大大提高。我们相信中药可以治疗肿瘤。该机制将得到清楚的解释,并将广泛推广其临床应用,从而为大多数癌症患者带来重大利益。

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